根据2014年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的临床前结果称，抗HER2靶向治疗——曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药的组合，与一组称为成纤维细胞生长因子受体的蛋白质活化升高有关，而这组蛋白质是目前某些正在研发的药物的靶点。
 

    大约20%的乳腺癌患者出现蛋白质HER2水平升高，称之为HER2阳性。针对HER2的药物可改善HER2阳性乳腺癌患者的预后，但大多数肿瘤最终对这些治疗药物耐药。

    “大量的临床试验已经表明，两种HER2靶向药物联合治疗优于单独治疗，”纳什维尔范德比尔特大学医学中心研究助理Joan T.Garrett说。“然而，HER2双重阻滞剂耐药最终还是会出现。”

    “这项研究旨在确定HER2阳性肿瘤是如何对曲妥珠单抗和拉帕替尼HER2双重阻滞剂产生耐药性的， ”她继续说。 “我们的研究发现，FGF3,4和19扩增与这种联合用药耐药具有相关性，其具有非凡的意义，因为它开辟了一种研究途径，如果所有结果与我们迄今为止得到的结果一致的话，这种途径可为FGFR抑制剂临床试验提供基础。”

    Garrett和同事们通过给包含人HER2阳性乳腺癌细胞系的荷瘤小鼠使用曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗开始这项研究。肿瘤消失则治疗终止。但是，某些小鼠出现肿瘤复发，对下一步的曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗无应答。90%以上的肿瘤对第二种HER2靶向联合治疗——曲妥珠单抗和帕妥珠单抗无应答。

    研究人员用来研究曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药分子机制的一种方法是新一代的基因组测序。5种曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药肿瘤及5种联合药物敏感肿瘤分析表明，有一种耐药肿瘤具有基因FGF3,FGF4和FGF19的额外拷贝。据Garrett称，这些基因可产生粘附FGFR,引发细胞生长的蛋白质。

    Garrett和他的同事发现，具有基因FGF3,FGF4和FGF19额外拷贝的肿瘤细胞显示FGFR活化升高的信号，如FGFR磷酸化水平检测所示。

    “这表明，FGFR信号的放大可能是HER2双重阻滞剂获得性耐药机制，”Garrett说。“我们正处于试验的早期，这项试验旨在检测阻断FGFR药物，即FGFR抑制剂，是否对曲妥珠单抗和拉帕替尼联合治疗耐药小鼠有效。

    如果我们在该项试验中观察到肿瘤缩小或者消除，并能发现采用HER2的双重阻滞剂治疗的HER2阳性乳腺肿瘤患者的FGFR信号增强，那么我们将有一个很好的理由来开展临床试验。

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