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Lancet:PD-1抑制剂治疗淋巴瘤的疗效(一)

2015-05-25 23:44 阅读:2011 来源:医脉通 作者:林* 责任编辑:林夕
[导读] 全球每年大约有45200例淋巴瘤新发病例,约占所有癌症新发病例的3-5%,且呈逐年上升趋势。尽管由于地理位置差异,各亚型淋巴瘤发病率差异很大,但超过90%的成人淋巴瘤来源于成熟B细胞,其余来自成熟T细胞。

    全球每年大约有45200例淋巴瘤新发病例,约占所有癌症新发病例的3-5%,且呈逐年上升趋势。尽管由于地理位置差异,各亚型淋巴瘤发病率差异很大,但超过90%的成人淋巴瘤来源于成熟B细胞,其余来自成熟T细胞。

    在20世纪90年代中期以前,淋巴瘤的治疗主要依赖于细胞毒药物(可以迅速杀死分裂的细胞),但副作用也很大,往往可导致骨髓移植、脱发和黏膜炎。最近20年出现了各种各样的靶向治疗药物,如利妥昔单抗和brentuximab vedotin(与肿瘤细胞表明抗原结合起作用)以及激酶抑制剂,如ibrutinib,idelalisib和西罗莫司(阻断异常B细胞受体途径)。最近,研究人员又发现硼替佐米和来那度胺可靶向作用于**细胞生长的关键机制来治疗淋巴瘤。

    自2003年以来,不断有新的抗肿瘤药物出现,其中免疫检查点抑制剂可通过阻断癌细胞向免疫细胞呈递信号来促进细胞毒性T细胞作用,因此,这类药物可通过宿主免疫系统来达到抗肿瘤作用,而不是直接靶向作用于癌细胞。

    人体的免疫系统非常复杂,免疫检查点控制共**和共抑制信号的平衡,而共**和共抑制信号在维持自身耐受和调节T细胞应答的幅值与持续时间方面具有重要作用。当有外来抗原时,**信号可诱导T细胞活性。同时,受体在各种T细胞、抗原呈递细胞和固有免疫细胞中表达,从而调节T细胞活化和细胞因子的产生,特别是在慢性感染情况下,自体抗原耐受并产生炎症。这种调节导致免疫系统功能耐受或丧失,从而对病原体入侵无能为力。

    抑制性受体信号不断增强,T细胞功能越来越差。癌细胞可通过上调肿瘤细胞和肿瘤微环境中抑制性免疫检查点受体来达到免疫监视逃避。其中一种抑制性受体就是程序性死亡蛋白1(PD-1),它是免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白,当T细胞活化后其可迅速表达。针对PD-1的单克隆抗体可逆转肿瘤诱导的抑制免疫系统作用,因此,抗癌效果更好。

    和其他实体瘤不同,淋巴瘤起源于免疫系统,因此PD-1途径在人体的作用更为复杂。在一些淋巴瘤中,肿瘤细胞PD-1和其配体的表达可能与正常细胞没有明显差别,各亚型淋巴瘤的肿瘤微环境也不同。由于各亚型淋巴瘤和肿瘤微环境错综复杂,本综述重要介绍PD-1的临床数据。具体来说,该综述总结了PD-1途径的作用机制和目前已有的临床数据,并讨论了未来PD-1抑制剂在淋巴瘤中的治疗。

    作用机制

    在人体内,PD-1主要表达于B淋巴细胞、T淋巴细胞、NK细胞、NKT细胞以及巨噬细胞表面。近年来研究更是发现,被抗原激活的T淋巴细胞表面会短暂地表达PD-1,而PD-1的持续表达可能会导致T细胞功能紊乱。

    PD-1主要有两种配体:PD-L1和PD-L2.PD-L1mRNA几乎可在所有器官中检测到,但PD-L1蛋白仅在抗原呈递细胞、活化T细胞和其他免疫细胞中表达,而PD-L2仅在巨噬细胞、树突状细胞和B细胞中表达。同一细胞系可同时表达PD-L1和PD-L2,意味着这两种配体存在相互作用,但具体机制仍有待研究。

    当T细胞受体激活后,PD-1与PD-L1/PD-L2马上结合,激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K),进一步激活蛋白激酶B(Akt)和其他**性T细胞信号通路,通过增加新陈代谢来上调葡萄糖浓度,进而使得T淋巴细胞得以分裂和分泌细胞因子。

    在体外,PD-1和PD-L1相互作用不仅可调节T细胞,而且可影响其他PD配体细胞信号表达的传导,如树突状细胞和自然杀伤细胞。某研究结果表明,PD-1/PD-L1配体可下调B细胞受体信号通路,该通路对B细胞肿瘤生长和增殖非常重要。PD-1途径激活主要是外来抗原存在下,过度免疫反应逃逸所致(如图1)。


    图1、PD-1和PD-L1的健康机制

    PD-L1在大部分实体瘤中高表达(图2),其表达量较高往往也意味着预后较差,这表明PD-L1可能是PD-1通路的一个潜在靶点。但在淋巴瘤中,PD-L1表达量很少,且同一肿瘤细胞系存在很大的异质性。因此,在淋巴瘤中把PD-1作为靶点有很大的挑战性。



    图2、肿瘤细胞存在时,PD-1和PD-L1上调

    临床前研究发现,使用封闭PD-1和PD-L1的抗体可使肿瘤浸润淋巴细胞上PD-1和PD-L1的表达下降,从而增强抗肿瘤反应、延迟肿瘤生长和促进肿瘤排斥反应(图3)。第一个免疫检查点抑制剂临床研究结果表明,阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)可使黑色素瘤患者受益,但这些患者出现了严重的免疫介导相关毒性反应,包括结肠炎、肝炎和垂体炎;选择性的、人源化的抗PD-1抗体通过阻断PD-1和PD-L1或PD-L2之间的相互作用来达到抗肿瘤的作用。目前正在进行研究的抗PD-1抗体包括nivolumab、pembrolizumab和pidilizumab,其对黑色素瘤、肺癌和肾细胞癌有很好的疗效且安全性也较好,对其他实体瘤的研究目前正在进行。


    图3、PD-1的阻滞

    虽然PD配体能与很多受体结合,但抗PD-1单抗隆抗体的抗肿瘤效应似乎与PD1或PD-L1的表达无明显关系,这表明抗PD-1抗体可能主要通过诱导**宿主免疫反应来发挥作用,而不具有直接抗肿瘤作用。

    阻断PD-1通路对肿瘤微环境中效应T细胞和记忆T细胞的影响在肺癌研究中也得到证明。肺癌组织中有许多效应T细胞和记忆T细胞,免疫检查点抑制剂可改善肺癌患者的预后。但是,肿瘤微环境中有很多不同的浸润细胞,仅根据PD-或PD-L1的表达来治疗很难预测治疗效果。

    编译自:Programmed cell death-1 inhibition in lymphoma. Lancet Oncol. 2015.5


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