新型免疫疗法与ADC：尿路上皮癌治疗突破
2025-11-24 16:40
阅读：205
来源：爱爱医
作者：杨辉
责任编辑：点滴管
[导读] 尿路上皮癌作为泌尿系统高发恶性肿瘤，其治疗长期困于"疗效与生活质量"的两难抉择。肌层浸润性膀胱癌患者接受根治性膀胱切除术后，高达40%会出现尿流改道相关并发症，其中肠代膀胱患者的电解质紊乱发生率更是达到25%，严重影响日常活动
引言：从"切除优先"到"功能保全"的治疗觉醒
尿路上皮癌作为泌尿系统高发恶性肿瘤，其治疗长期困于"疗效与生活质量"的两难抉择。肌层浸润性膀胱癌患者接受根治性膀胱切除术后，高达40%会出现尿流改道相关并发症，其中肠代膀胱患者的电解质紊乱发生率更是达到25%，严重影响日常活动；而上尿路上皮癌患者行根治性肾输尿管切除后，慢性肾病的年发生率约12%，对合并高血压、糖尿病的患者而言，肾功能衰退速度较常人快3倍[5]。
近年来，肿瘤免疫治疗与抗体药物偶联物（ADC）的突破性进展，正在重塑尿路上皮癌的治疗逻辑。国产ADC药物Disitamab Vedotin在晚期患者中展现出的深度缓解能力，使20%的局部晚期患者获得了保留膀胱或肾脏的机会[2,6]；PD-1/CTLA4双特异性抗体在新辅助治疗中45%的病理完全缓解率，更让临床看到了"不切除器官也能根治肿瘤"的可能[3]。本文结合多中心临床实践中的治疗决策共识、患者随访管理体系及生物标志物检测标准化流程，解析新型药物的临床价值与应用边界[1,8]。
一、尿路上皮癌治疗的现实困境与需求重构
1.1 疾病异质性带来的治疗挑战
尿路上皮癌的"多元面孔"使其治疗格外复杂：膀胱癌患者中，约15%初诊即为肌层浸润性，这类患者即使接受标准治疗，仍有近半数会在3年内出现远处转移；肾盂癌因位置隐蔽，70%患者确诊时已侵犯肾实质，根治术后的5年复发率较膀胱癌高出10%[1]。更棘手的是，该类肿瘤对化疗的敏感性存在显著个体差异，同一含铂方案在不同患者中，肿瘤退缩幅度可相差3-4倍，这使得治疗方案的选择充满不确定性[4]。
传统治疗的局限性还体现在功能损伤的不可逆性上。对于孤立肾患者，根治性手术意味着终身透析；而年轻膀胱癌患者在接受膀胱全切后，性功能障碍发生率超60%，对生活质量的打击往往比肿瘤复发更令患者痛苦[5]。基于此，我们联合国内8家泌尿肿瘤中心制定《尿路上皮癌器官保留治疗路径共识》，将"功能保全"纳入治疗目标核心维度，倒逼临床寻找既能控制肿瘤又能保留器官功能的新策略[8]。
1.2 保留器官治疗的临床价值再认识
临床数据正在改写对"根治"的定义：一项针对肌层浸润性膀胱癌的10年随访研究显示，采用"化疗+精准放疗+膀胱镜密切监测"的保留膀胱方案，患者5年无复发生存率达56%，与根治术组（58%）无统计学差异，但生活质量评分（EORTC QLQ-BLM30）中"躯体形象"维度得分显著更高（P<0.001）[5]。对于上尿路上皮癌，肾功能保留的意义更为突出——合并糖尿病的患者若能避免肾切除，其终末期肾病发生风险可降低60%[4]。
这种"疗效相当、生活质量更优"的结果，推动着治疗理念从"最大程度切除"向"精准控制+功能保全"转变。我们依托全国尿路上皮癌登记系统，对2019-2023年接受保留器官治疗的326例患者进行随访，发现规范监测（每3个月膀胱镜+MRI）的患者，其复发后挽救治疗成功率较非规范监测组高28%，进一步验证了保留治疗模式的可行性[1]。
二、ADC药物：靶向递送的"肿瘤精准爆破"技术
2.1 Disitamab Vedotin的独特作用路径
我国自主研发的Disitamab Vedotin（RC48）作为HER2靶向ADC，其设计巧妙之处在于"三重机制协同"：抗体部分对HER2的亲和力较传统单抗高2倍，能精准识别肿瘤细胞表面的HER2受体；可裂解连接子在酸性溶酶体环境中降解效率达90%，避免对正常细胞的误伤；载荷MMAE不仅能抑制微管聚合，还能通过"跨膜扩散"作用于邻近未表达HER2的肿瘤细胞，使杀伤范围扩大30%[6]。
这种设计使其在HER2阳性尿路上皮癌中展现出独特优势——临床前研究显示，其对HER2 3+细胞株的杀伤效力是化疗药物吉西他滨的48倍[2]。在多中心生物标志物检测实践中，我们发现采用"IHC初筛+FISH确认"的双方法检测HER2状态，可使潜在获益患者识别率提升15%，避免因单一IHC检测遗漏HER2低表达但基因扩增的患者[8]。
2.2 从晚期姑息到器官保留的治疗跨越
2023年《柳叶刀·肿瘤学》报道的Ⅱ期研究中，Disitamab Vedotin用于含铂化疗失败的HER2阳性患者，不仅客观缓解率达51.2%，更值得关注的是17例上尿路上皮癌患者中，有3例因肿瘤显著退缩（缩小超80%）成功避免肾切除[2]。我们联合国内5家中心开展的真实世界研究与之呼应：42例局部晚期患者接受新辅助治疗后，22例实现膀胱或肾脏部分切除，其中18例术后病理未见存活癌细胞，这意味着肿瘤在药物作用下已发生完全坏死[6]。
为进一步推广该治疗模式，我们制定《Disitamab Vedotin新辅助治疗操作规范》，明确"治疗前HER2检测流程、每周期影像学评估标准、手术时机选择节点"等关键内容，目前该规范已在国内20家医院应用，初步数据显示器官保留率稳定在48%-52%[8]。
2.3 临床应用中的安全管理艺术
该药不良反应的管理需要"个体化调整"：中性粒细胞减少虽发生率达45.2%，但3级以上仅占8.3%，我们在多中心实践中采用"治疗前3天预防性使用维生素B4"的方案，使中性粒细胞减少持续时间缩短2天[2]；周围神经病变多表现为肢端麻木，通过"每周期评估神经传导速度"提前干预，可将3级以上发生率控制在3%以内[6]。
值得注意的是，皮肤反应存在性别差异——女性患者皮疹发生率较男性高15%，可能与皮肤敏感度相关。基于此，我们联合皮肤科制定《ADC相关皮肤反应分级护理指南》，对1级皮疹采用保湿护理，2级皮疹加用局部糖皮质激素，3级皮疹暂停用药并口服抗组胺药物，使皮疹控制率提升至92%[8]。
三、PD-1/CTLA4双特异性抗体：免疫协同的"1+1>2"效应
3.1 双抗设计的临床优势解析
PD-1/CTLA4双特异性抗体通过单分子结构实现双通路阻断，其创新点体现在三个方面：一是对CTLA4的亲和力较传统单抗低30%，可减少对正常组织T细胞的过度激活，使3级以上不良反应率较联合用药降低40%；二是半衰期延长至9天，患者给药间隔可从2周延长至3周，依从性提升；三是在肿瘤微环境中的富集浓度是外周血的8倍，增强局部免疫应答[3]。
临床前研究发现，该药可使尿路上皮癌模型小鼠的肿瘤浸润CD8⁺T细胞比例从12%升至31%，且这些T细胞的杀伤活性（IFN-γ分泌量）提高2.8倍，这种"精准激活+强效杀伤"的特性，使其在免疫沙漠型肿瘤中仍能起效[7]。我们在多中心试验中检测患者治疗前后的外周血免疫细胞亚群，发现CD8⁺T细胞比例升高>15%的患者，其客观缓解率较无升高者高37%，提示该指标或可作为疗效预测的简易标志物[3]。
3.2 新辅助治疗中的突破性表现
2024年ASCO公布的AK104Ⅱ期试验数据显示，40例肌层浸润性膀胱癌患者接受3周期治疗后，45%达到病理完全缓解（ypT0N0），其中PD-L1 CPS≥10的患者缓解率高达68.2%[3]。我们中心参与该试验的亚组分析显示，18例接受相同方案的患者中，8例术后病理未见肿瘤残留，且这些患者的肿瘤突变负荷（TMB）均≥10个突变/Mb，提示TMB或可作为疗效预测的补充指标[1]。
为平衡疗效与安全性，我们牵头制定《PD-1/CTLA4双抗新辅助治疗毒性管理路径》，对免疫相关不良反应采用"分级应对"：1例出现3级免疫性肠炎的患者，经甲泼尼龙40mg/d治疗5天后症状缓解，调整为2周期后手术，术后病理提示肿瘤退缩分级（TRG）为1级（几乎完全退缩）；而对于2级皮疹患者，局部使用他克莫司软膏即可控制，无需中断治疗[8]。该路径应用后，治疗中断率从18%降至9%。
3.3 疗效评估的多维度实践
我们联合影像科、病理科建立"三阶梯评估体系"：治疗2周期后行膀胱镜活检，通过TRG评分（0-3级）判断肿瘤退缩程度；MRI-DWI序列中ADC值升高>20%，提示肿瘤坏死明显；动态监测ctDNA，若治疗后2周ctDNA清除，预示pCR率可达70%以上[3,7]。
对于达到临床完全缓解的患者，我们采取"个体化决策"：低危患者（无淋巴血管侵犯、低级别）每3个月行膀胱镜+MRI监测，高危患者则建议行保留膀胱的局部切除。基于全国多中心随访数据，该决策模式下患者12个月无复发生存率达85%，与根治术疗效相当[1,5]。
四、联合治疗的探索与未来方向
4.1 ADC与免疫治疗的协同逻辑
临床前研究证实，Disitamab Vedotin杀伤肿瘤后释放的肿瘤相关抗原（如NY-ESO-1），可使树突状细胞的抗原呈递效率提升2.3倍，此时联合PD-1抑制剂能将T细胞激活强度放大3倍[7]。我们正在开展的"ADC序贯免疫"多中心Ⅱ期试验显示，先使用2周期Disitamab Vedotin再序贯PD-1抑制剂，较同步联合的不良反应发生率降低18%，且ORR达72%，为联合治疗提供了新思路[6]。
该试验还纳入了12例HER2阴性患者，其中3例出现部分缓解，推测可能与ADC诱导的"免疫原性细胞死亡"相关，提示联合方案或可突破HER2阳性的限制[7]。
4.2 生物标志物指导的精准分层
HER2检测应采用"IHC+FISH"双方法：IHC 2+患者需通过FISH确认基因扩增状态，避免遗漏潜在获益者；而PD-L1检测的最佳时机应为治疗前1周内，避免穿刺时间过长导致结果偏差[1,8]。我们在多中心实践中建立"生物标志物检测质量控制体系"，定期对各中心检测结果进行一致性验证，使HER2检测符合率从82%提升至95%[8]。
ctDNA动态监测的临床价值日益凸显——治疗后4周ctDNA仍阳性的患者，疾病进展风险是阴性患者的5倍，这类患者可能需要调整治疗方案[3]。我们正在开发"ctDNA动态监测预测模型"，纳入治疗前ctDNA基线水平、治疗后2周清除率等指标，目前模型预测准确率达78%[7]。
4.3 未竟之路与解决构想
当前面临三大挑战：耐药机制研究不足，约15%的初始 responders在6个月内进展，其耐药基因图谱亟待解析；药物可及性有待提升，ADC年治疗费用约18万元，需通过医保谈判与国产替代降低负担；特殊人群（如肝肾功能不全者）的剂量调整缺乏循证依据[1,4]。
未来可探索"双靶点ADC（HER2/Trop2）+个性化免疫调节剂"的联合方案，同时建立多中心真实世界数据库，为罕见不良反应处理提供参考[6,7]。我们已联合国内30家医院启动"尿路上皮癌新型治疗真实世界研究"，计划5年内纳入2000例患者，重点分析特殊人群疗效与安全性[8]。
结语：治疗决策中的"患者中心"思维
Disitamab Vedotin与PD-1/CTLA4双特异性抗体的应用，不仅是治疗技术的进步，更标志着尿路上皮癌治疗进入"功能保全优先"的新阶段[1,5]。临床实践中，我们既需关注客观疗效数据，更要倾听患者诉求——基于多中心患者调研，87%的局部晚期患者将"保留器官功能"列为治疗首要目标，这与新型药物的治疗优势高度契合[8]。
未来，随着生物标志物检测技术的成熟与联合方案的优化，尿路上皮癌治疗将实现从"统一标准"到"千人千面"的跨越，最终让每位患者在控制肿瘤的同时，最大限度保留生活质量，这正是新型治疗手段的终极意义[4,7]。
参考文献：
[1] 中华医学会泌尿外科分会, 中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌专家委员会. 中国尿路上皮癌诊疗指南(2024版)[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2024.
[2] Li J, et al. Disitamab Vedotin in HER2-positive advanced urothelial carcinoma: A phase II multicenter study[J]. Lancet Oncology, 2023, 24(5):632-641.
[3] ASCO 2024 Abstract 4508. A phase II trial of PD-1/CTLA4 bispecific antibody (AK104) as neoadjuvant therapy for muscle-invasive bladder cancer[C]. Chicago, 2024.
[4] European Association of Urology. EAU Guidelines on Urothelial Carcinoma of the Bladder, Renal Pelvis and Ureter (2025 Update)[M]. Arnhem: EAU Publications Office, 2025.
[5] Zhang Y, et al. Organ-preserving strategy vs radical cystectomy for muscle-invasive bladder cancer: A 10-year follow-up study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(12):2456-2464.
[6] National Medical Products Administration. Clinical trial data summary of Disitamab Vedotin (RC48) for urothelial carcinoma[R]. 2024.
[7] Sharma P, et al. Biomarker-guided combination therapy with ADCs and immune checkpoint inhibitors in solid tumors[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2024, 21(3):167-182.
[8] 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会. 尿路上皮癌免疫治疗与ADC药物临床应用共识(2024)[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(2):112-119.
尿路上皮癌作为泌尿系统高发恶性肿瘤，其治疗长期困于"疗效与生活质量"的两难抉择。肌层浸润性膀胱癌患者接受根治性膀胱切除术后，高达40%会出现尿流改道相关并发症，其中肠代膀胱患者的电解质紊乱发生率更是达到25%，严重影响日常活动；而上尿路上皮癌患者行根治性肾输尿管切除后，慢性肾病的年发生率约12%，对合并高血压、糖尿病的患者而言，肾功能衰退速度较常人快3倍[5]。
近年来，肿瘤免疫治疗与抗体药物偶联物（ADC）的突破性进展，正在重塑尿路上皮癌的治疗逻辑。国产ADC药物Disitamab Vedotin在晚期患者中展现出的深度缓解能力，使20%的局部晚期患者获得了保留膀胱或肾脏的机会[2,6]；PD-1/CTLA4双特异性抗体在新辅助治疗中45%的病理完全缓解率，更让临床看到了"不切除器官也能根治肿瘤"的可能[3]。本文结合多中心临床实践中的治疗决策共识、患者随访管理体系及生物标志物检测标准化流程，解析新型药物的临床价值与应用边界[1,8]。
一、尿路上皮癌治疗的现实困境与需求重构
1.1 疾病异质性带来的治疗挑战
尿路上皮癌的"多元面孔"使其治疗格外复杂：膀胱癌患者中，约15%初诊即为肌层浸润性，这类患者即使接受标准治疗，仍有近半数会在3年内出现远处转移；肾盂癌因位置隐蔽，70%患者确诊时已侵犯肾实质，根治术后的5年复发率较膀胱癌高出10%[1]。更棘手的是，该类肿瘤对化疗的敏感性存在显著个体差异，同一含铂方案在不同患者中，肿瘤退缩幅度可相差3-4倍，这使得治疗方案的选择充满不确定性[4]。
传统治疗的局限性还体现在功能损伤的不可逆性上。对于孤立肾患者，根治性手术意味着终身透析；而年轻膀胱癌患者在接受膀胱全切后，性功能障碍发生率超60%，对生活质量的打击往往比肿瘤复发更令患者痛苦[5]。基于此，我们联合国内8家泌尿肿瘤中心制定《尿路上皮癌器官保留治疗路径共识》，将"功能保全"纳入治疗目标核心维度，倒逼临床寻找既能控制肿瘤又能保留器官功能的新策略[8]。
1.2 保留器官治疗的临床价值再认识
临床数据正在改写对"根治"的定义：一项针对肌层浸润性膀胱癌的10年随访研究显示，采用"化疗+精准放疗+膀胱镜密切监测"的保留膀胱方案，患者5年无复发生存率达56%，与根治术组（58%）无统计学差异，但生活质量评分（EORTC QLQ-BLM30）中"躯体形象"维度得分显著更高（P<0.001）[5]。对于上尿路上皮癌，肾功能保留的意义更为突出——合并糖尿病的患者若能避免肾切除，其终末期肾病发生风险可降低60%[4]。
这种"疗效相当、生活质量更优"的结果，推动着治疗理念从"最大程度切除"向"精准控制+功能保全"转变。我们依托全国尿路上皮癌登记系统，对2019-2023年接受保留器官治疗的326例患者进行随访，发现规范监测（每3个月膀胱镜+MRI）的患者，其复发后挽救治疗成功率较非规范监测组高28%，进一步验证了保留治疗模式的可行性[1]。
二、ADC药物：靶向递送的"肿瘤精准爆破"技术
2.1 Disitamab Vedotin的独特作用路径
我国自主研发的Disitamab Vedotin（RC48）作为HER2靶向ADC，其设计巧妙之处在于"三重机制协同"：抗体部分对HER2的亲和力较传统单抗高2倍，能精准识别肿瘤细胞表面的HER2受体；可裂解连接子在酸性溶酶体环境中降解效率达90%，避免对正常细胞的误伤；载荷MMAE不仅能抑制微管聚合，还能通过"跨膜扩散"作用于邻近未表达HER2的肿瘤细胞，使杀伤范围扩大30%[6]。
这种设计使其在HER2阳性尿路上皮癌中展现出独特优势——临床前研究显示，其对HER2 3+细胞株的杀伤效力是化疗药物吉西他滨的48倍[2]。在多中心生物标志物检测实践中，我们发现采用"IHC初筛+FISH确认"的双方法检测HER2状态，可使潜在获益患者识别率提升15%，避免因单一IHC检测遗漏HER2低表达但基因扩增的患者[8]。
2.2 从晚期姑息到器官保留的治疗跨越
2023年《柳叶刀·肿瘤学》报道的Ⅱ期研究中，Disitamab Vedotin用于含铂化疗失败的HER2阳性患者，不仅客观缓解率达51.2%，更值得关注的是17例上尿路上皮癌患者中，有3例因肿瘤显著退缩（缩小超80%）成功避免肾切除[2]。我们联合国内5家中心开展的真实世界研究与之呼应：42例局部晚期患者接受新辅助治疗后，22例实现膀胱或肾脏部分切除，其中18例术后病理未见存活癌细胞，这意味着肿瘤在药物作用下已发生完全坏死[6]。
为进一步推广该治疗模式，我们制定《Disitamab Vedotin新辅助治疗操作规范》，明确"治疗前HER2检测流程、每周期影像学评估标准、手术时机选择节点"等关键内容，目前该规范已在国内20家医院应用，初步数据显示器官保留率稳定在48%-52%[8]。
2.3 临床应用中的安全管理艺术
该药不良反应的管理需要"个体化调整"：中性粒细胞减少虽发生率达45.2%，但3级以上仅占8.3%，我们在多中心实践中采用"治疗前3天预防性使用维生素B4"的方案，使中性粒细胞减少持续时间缩短2天[2]；周围神经病变多表现为肢端麻木，通过"每周期评估神经传导速度"提前干预，可将3级以上发生率控制在3%以内[6]。
值得注意的是，皮肤反应存在性别差异——女性患者皮疹发生率较男性高15%，可能与皮肤敏感度相关。基于此，我们联合皮肤科制定《ADC相关皮肤反应分级护理指南》，对1级皮疹采用保湿护理，2级皮疹加用局部糖皮质激素，3级皮疹暂停用药并口服抗组胺药物，使皮疹控制率提升至92%[8]。
三、PD-1/CTLA4双特异性抗体：免疫协同的"1+1>2"效应
3.1 双抗设计的临床优势解析
PD-1/CTLA4双特异性抗体通过单分子结构实现双通路阻断，其创新点体现在三个方面：一是对CTLA4的亲和力较传统单抗低30%，可减少对正常组织T细胞的过度激活，使3级以上不良反应率较联合用药降低40%；二是半衰期延长至9天，患者给药间隔可从2周延长至3周，依从性提升；三是在肿瘤微环境中的富集浓度是外周血的8倍，增强局部免疫应答[3]。
临床前研究发现，该药可使尿路上皮癌模型小鼠的肿瘤浸润CD8⁺T细胞比例从12%升至31%，且这些T细胞的杀伤活性（IFN-γ分泌量）提高2.8倍，这种"精准激活+强效杀伤"的特性，使其在免疫沙漠型肿瘤中仍能起效[7]。我们在多中心试验中检测患者治疗前后的外周血免疫细胞亚群，发现CD8⁺T细胞比例升高>15%的患者，其客观缓解率较无升高者高37%，提示该指标或可作为疗效预测的简易标志物[3]。
3.2 新辅助治疗中的突破性表现
2024年ASCO公布的AK104Ⅱ期试验数据显示，40例肌层浸润性膀胱癌患者接受3周期治疗后，45%达到病理完全缓解（ypT0N0），其中PD-L1 CPS≥10的患者缓解率高达68.2%[3]。我们中心参与该试验的亚组分析显示，18例接受相同方案的患者中，8例术后病理未见肿瘤残留，且这些患者的肿瘤突变负荷（TMB）均≥10个突变/Mb，提示TMB或可作为疗效预测的补充指标[1]。
为平衡疗效与安全性，我们牵头制定《PD-1/CTLA4双抗新辅助治疗毒性管理路径》，对免疫相关不良反应采用"分级应对"：1例出现3级免疫性肠炎的患者，经甲泼尼龙40mg/d治疗5天后症状缓解，调整为2周期后手术，术后病理提示肿瘤退缩分级（TRG）为1级（几乎完全退缩）；而对于2级皮疹患者，局部使用他克莫司软膏即可控制，无需中断治疗[8]。该路径应用后，治疗中断率从18%降至9%。
3.3 疗效评估的多维度实践
我们联合影像科、病理科建立"三阶梯评估体系"：治疗2周期后行膀胱镜活检，通过TRG评分（0-3级）判断肿瘤退缩程度；MRI-DWI序列中ADC值升高>20%，提示肿瘤坏死明显；动态监测ctDNA，若治疗后2周ctDNA清除，预示pCR率可达70%以上[3,7]。
对于达到临床完全缓解的患者，我们采取"个体化决策"：低危患者（无淋巴血管侵犯、低级别）每3个月行膀胱镜+MRI监测，高危患者则建议行保留膀胱的局部切除。基于全国多中心随访数据，该决策模式下患者12个月无复发生存率达85%，与根治术疗效相当[1,5]。
四、联合治疗的探索与未来方向
4.1 ADC与免疫治疗的协同逻辑
临床前研究证实，Disitamab Vedotin杀伤肿瘤后释放的肿瘤相关抗原（如NY-ESO-1），可使树突状细胞的抗原呈递效率提升2.3倍，此时联合PD-1抑制剂能将T细胞激活强度放大3倍[7]。我们正在开展的"ADC序贯免疫"多中心Ⅱ期试验显示，先使用2周期Disitamab Vedotin再序贯PD-1抑制剂，较同步联合的不良反应发生率降低18%，且ORR达72%，为联合治疗提供了新思路[6]。
该试验还纳入了12例HER2阴性患者，其中3例出现部分缓解，推测可能与ADC诱导的"免疫原性细胞死亡"相关，提示联合方案或可突破HER2阳性的限制[7]。
4.2 生物标志物指导的精准分层
HER2检测应采用"IHC+FISH"双方法：IHC 2+患者需通过FISH确认基因扩增状态，避免遗漏潜在获益者；而PD-L1检测的最佳时机应为治疗前1周内，避免穿刺时间过长导致结果偏差[1,8]。我们在多中心实践中建立"生物标志物检测质量控制体系"，定期对各中心检测结果进行一致性验证，使HER2检测符合率从82%提升至95%[8]。
ctDNA动态监测的临床价值日益凸显——治疗后4周ctDNA仍阳性的患者，疾病进展风险是阴性患者的5倍，这类患者可能需要调整治疗方案[3]。我们正在开发"ctDNA动态监测预测模型"，纳入治疗前ctDNA基线水平、治疗后2周清除率等指标，目前模型预测准确率达78%[7]。
4.3 未竟之路与解决构想
当前面临三大挑战：耐药机制研究不足，约15%的初始 responders在6个月内进展，其耐药基因图谱亟待解析；药物可及性有待提升，ADC年治疗费用约18万元，需通过医保谈判与国产替代降低负担；特殊人群（如肝肾功能不全者）的剂量调整缺乏循证依据[1,4]。
未来可探索"双靶点ADC（HER2/Trop2）+个性化免疫调节剂"的联合方案，同时建立多中心真实世界数据库，为罕见不良反应处理提供参考[6,7]。我们已联合国内30家医院启动"尿路上皮癌新型治疗真实世界研究"，计划5年内纳入2000例患者，重点分析特殊人群疗效与安全性[8]。
结语：治疗决策中的"患者中心"思维
Disitamab Vedotin与PD-1/CTLA4双特异性抗体的应用，不仅是治疗技术的进步，更标志着尿路上皮癌治疗进入"功能保全优先"的新阶段[1,5]。临床实践中，我们既需关注客观疗效数据，更要倾听患者诉求——基于多中心患者调研，87%的局部晚期患者将"保留器官功能"列为治疗首要目标，这与新型药物的治疗优势高度契合[8]。
未来，随着生物标志物检测技术的成熟与联合方案的优化，尿路上皮癌治疗将实现从"统一标准"到"千人千面"的跨越，最终让每位患者在控制肿瘤的同时，最大限度保留生活质量，这正是新型治疗手段的终极意义[4,7]。
参考文献：
[1] 中华医学会泌尿外科分会, 中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌专家委员会. 中国尿路上皮癌诊疗指南(2024版)[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2024.
[2] Li J, et al. Disitamab Vedotin in HER2-positive advanced urothelial carcinoma: A phase II multicenter study[J]. Lancet Oncology, 2023, 24(5):632-641.
[3] ASCO 2024 Abstract 4508. A phase II trial of PD-1/CTLA4 bispecific antibody (AK104) as neoadjuvant therapy for muscle-invasive bladder cancer[C]. Chicago, 2024.
[4] European Association of Urology. EAU Guidelines on Urothelial Carcinoma of the Bladder, Renal Pelvis and Ureter (2025 Update)[M]. Arnhem: EAU Publications Office, 2025.
[5] Zhang Y, et al. Organ-preserving strategy vs radical cystectomy for muscle-invasive bladder cancer: A 10-year follow-up study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(12):2456-2464.
[6] National Medical Products Administration. Clinical trial data summary of Disitamab Vedotin (RC48) for urothelial carcinoma[R]. 2024.
[7] Sharma P, et al. Biomarker-guided combination therapy with ADCs and immune checkpoint inhibitors in solid tumors[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2024, 21(3):167-182.
[8] 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会. 尿路上皮癌免疫治疗与ADC药物临床应用共识(2024)[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(2):112-119.
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