背景

    丙型肝炎病毒（HCV）是导致慢性肝脏疾病的主要原因之一，估计全球约1.8亿人感染。一些数据显示，未来20年内与HCV感染相关的死亡率（肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡）将继续增加，因此HCV感染已成为严重的公共卫生问题。本文的目的在于有依据地为临床医生提供HCV感染的预防、诊断和治疗的方法。解放军302医院肝病科孟繁平

    检测和告知

    检测

    为及时发现并检测出HCV感染，最好的方法是对既往有过HCV病毒暴露史的人群以及具有危险因素的特殊人群进行筛查。表1给出了应进行常规筛查HCV感染的人群。其中部分人群，如静脉注射毒品者或血友病患者中HCV感染率很好（≈90%）；而另一部分人群（如1992年前接受输血者）HCV感染率为中等水平（≈10%）；而剩下的人群（纹身、和暴露于HCV感染的性伴侣者）获得HCV感染的几率很低（1%～5%）。

    表1 推荐进行HCV筛查的人群

    近期或曾经应用静脉违禁药物者，包括仅应用一次者

    HCV感染的高危人群：

    HIV感染患者

    1987年前接受凝血因子输入的血友病患者

    曾进行血液透析者

    不明原因转氨酶水平升高者

    1992年7月前接受输血或器官移植者，包括：

    接受后期HCV感染检测为阳性供血者的输血

    接受全血或成分输血者

    接受器官移植者

    HCV感染者产下的婴儿

    卫生保健、突发事件医学和公共安全工作者针刺损伤或粘膜暴露于HCV阳性的血液者

    HCV感染者的性伴侣

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    1. 作为健康评估的一部分，所有具有HCV感染高危行为的人群均应进行筛查（I类，B级）。

    2. 存在HCV感染危险因素的人群（见表1）应进行相关检测以明确是否有HCV感染（I类，B级）。

    告知

    应向HCV感染者提供关于避免HCV传播的劝告。由于暴露于感染病毒的血液是HCV传播的最根本方式，因此，应告知患者尽量避免其他人接触他们的血液。这一点对于静脉注射毒品者非常重要，由于共用针头和其他被感染的器具，静脉注射毒品已成为HCV传播的最主要途径。表2列出了切断HCV传播途径的方法。

    表2 避免HCV传播的方法

    1）劝告HCV感染者不能与他人共用牙刷和其他牙齿的和剃须用品，并应小心覆盖出血伤口以免其他人接触感染者的血液。

    2）停止静脉违禁药品应用。警告仍继续应用静脉毒品者避免使用或共用针管、针头、水、棉签或其他随身用品，注射部位用新的酒精消毒，使用过的一次性针管和针头收集于安全容器并统一处理

    3）禁止HCV感染者捐献血液、人体器官、其他组织和精子。

    4）告知HCV感染者性传播风险低，无需因感染本身改变性生活习惯。

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    3.应告知HCV感染患者避免HCV传播的途径和方法（见表2）（I类，C级）。

    实验室检查

    用于HCV感染的诊断和治疗的检测方法分为两类：1、血清学检测——HCV特异性抗体的检测（抗-HCV）；2、分子检测——病毒核酸分子检测。这两种检测结果与疾病的严重程度或预后无关。

    血清学检测

    抗-HCV的检测可用于筛查和诊断HCV感染，可通过免疫方法自血清或血浆中检测到。

    目前应用的酶联免疫（EIA）法检测丙型肝炎患者的特异性可高于99%。假阳性多发生于丙型肝炎低流行地区人群的抗-HCV检测。在免疫抑制的患者中，如HIV感染者、实体器官移植受者、低丙种球蛋白血症或者血液透析患者可出现抗-HCV假阴性。用第三代EIA的方法检测抗-HCV的特异性很高，因此，不需要用重组免疫印迹法（RIBA）验证。

    分子检测

    从前大家普遍认为定性检测方法的敏感度高于定量检测，但随着实时定量聚合酶链反应（PCR）及以转录为媒介的扩增（TMA）的检测方法的应用，定量检测方法的敏感度可达到10～15 IU/mL，因此无需进行HCV RNA的定性检测。以上述范围为检测下限、敏感度高的定量检测方法可用于治疗期间疗效的监测。目前应用的检测方法均具有很好的特异性，高达98%～99%。1997年世界卫生组织首次建立起HCV RNA核酸检测技术和国际单位，现在以国际单位报告数据结果的方式较病毒拷贝数更为常用。为了达到疗效监测的目的，治疗前后应用相同的实验室检测方法很重要。

    HCV基因分型

    基因分型对于丙型肝炎流行病学的研究具有重要作用，同时有助于对治疗应答情况的预测和疗程的优化。根据病毒基因序列的差异，丙型肝炎病毒至少被分为6个主要基因型（基因1～6型）。目前HCV的基因分型是通过对5’-非编码区序列检测的方法实现的，错误分型率很低（＜3%），混合基因型的出现少见。偶可出现样本无法分型情况（＜5%）。

    急性和慢性HCV感染的诊断以及对检测结果意义的说明

    诊断急性或慢性HCV感染时，涉及到两个检测指标——血清抗HCV和HCV RNA水平。HCV RNA定量从病毒水平为丙型肝炎的治疗提供重要信息，因此推荐使用敏感度高的定量方法检测血清HCV RNA水平。

    急性和慢性HCV感染的鉴别依赖于不同的临床表现：是否有黄疸出现，既往是否有ALT升高的病史以及异常持续的时间等等。急性暴露后2周，即可检测到血清HCV RNA，而抗-HCV在暴露8-12周前通常检测不到。HCV感染的这两个指标可出现相互转换，需要进行认真分析以明确其诊断意义（见表3）。

    表3 HCV检测指标的意义
 

    1、HCV RNA及抗-HCV均为阳性并伴近期ALT升高存在以下三种可能：①结合近期高危暴露史诊为急性HCV感染；②慢性HCV感染急性加重；③合并其他病原导致急性肝炎的慢性HCV感染。

    2、抗HCV阳性而HCV RNA阴性提示：①HCV感染痊愈；②急性HCV感染后HCV RNA的清除期；③假阳性或假阴性结果；建议4～6个月后再行HCV RNA检测以明确。

    3、抗HCV阴性而HCV RNA阳性，提示为抗体产生之前的急性感染早期或免疫抑制患者慢性HCV感染，也有可能为HCV RNA假阳性结果，建议4～6个月后复查抗HCV和HCV RNA。

    4、患者ALT升高而抗HCV及HCV RNA均为阴性，考虑可除外急性或慢性丙型肝炎诊断。推荐4～6个月后复查抗-HCV以进一步明确。

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    4.可疑急性或慢性HCV感染的患者应首先检测抗-HCV（I类，B级）。

    5.出现下列情况时应进行HCV RNA检测：

    a）抗-HCV检测阳性的患者（I类，B级）

    b）考虑进行抗病毒治疗的患者，应选择敏感的定量检测方法（I类，A级）

    c）抗-HCV阴性的免疫受损患者，合并不明原因肝脏疾病或怀疑HCV感染者（I类，B级）

    6.HCV感染的患者在进行以干扰素为基础的治疗之前必须进行HCV基因分型，以协助制定个性化治疗方案，选择合适的药物剂量和疗程并评估预后。（I类，A级）

    肝活检和肝纤维化的无创检测指标

    肝活检的主要作用表现为以下3点：①帮助了解肝脏损伤程度；②鉴别肝脏损伤的病理特点以指导治疗；③及时发现晚期肝纤维化或肝硬化，对监测肝细胞癌（HCC）和（或）筛选血管扩张的发生具有重要意义。肝活检可对肝损伤程度进行分期、分级病理诊断，并且根据得到的肝脏病理特点可推测肝脏损伤的进展方向。肝脏损伤的分级定义了坏死性炎症的活动程度，分期则用于评估肝纤维化的程度及肝硬化的出现。目前几个常用的评分系统包括法国的METAVIR标准； Batts-Ludwig标准， 国际肝脏研究协会 （IASL）标准及Ishak评分系统（见表4）。常见的可能影响疾病进展并抑制对治疗应答的两个因素为肝细胞脂肪变性和肝细胞含铁量过剩。这两种病理特点的出现并不妨碍丙型肝炎的初治，但可提供更多关于治疗应答情况的信息。

    肝活检被广泛视为定义肝脏损伤情况的“金标准”，但由于该检查为有创操作，存在风险（如疼痛、出血和其他脏器穿孔等）；并需要专家组给出组织学诊断，增加医疗费用等；因此，存在一定的局限性。

    目前，专家正在寻找能够反应肝纤维化程度的无创血清学标志物。但这些血清学指标只有利于评价肝纤维化的两个极端情况——轻微纤维化和肝硬化，对于评价处于中间阶段的纤维化或追踪肝纤维化进展的意义不大。近年来新出现了利用超声和低频弹性波来检测肝脏弹性的肝纤维化无创诊断方法——瞬时弹性成像（Fibroscan）。由于该方法尚未被FDA批准，且在肥胖患者中，该方法诊断纤维化的成功率低。此外，有证据表明，坏死炎症活动性高的急性病毒性肝炎患者，即使没有纤维化，瞬时弹性成像评分也会增高。因此，该方法尚不能替代肝活检。

    表4 组织学分期评分系统的比较

    分期

    0 无纤维化 无纤维化 无纤维化 无纤维化

    1 轻度纤维化 汇管区纤维化扩大 汇管区纤维化扩大 部分汇管区纤维化扩大±小的纤维间隔形成

    2 中度肝纤维化 偶见桥接结构和纤维间隔形成 汇管区纤维间隔形成 广泛汇管区纤维化扩大±小的纤维间隔形成

    3 重度肝纤维化 大量桥接结构和纤维间隔形成 小叶中心纤维间隔形成 广泛汇管区纤维化扩大并偶见汇管间桥接结构

    4 肝硬化 肝硬化 肝硬化 广泛汇管区纤维化扩大及明显的桥接结构（汇管区间及汇管区与小叶中心之间）

    5 明显的桥接纤维化并偶见结节（不完全肝硬化）

    6 肝硬化

    由于80%HCV基因2和3型感染的患者对标准治疗能够达到持续病毒学应答（SVR），因此肝脏活检可不作为必检项目。对于那些SVR可达到近50%的高加索人种和SVR达30%的非洲人种，是否应该进行肝活检仍有争议。对于少见的基因分型（4～6型）患者是否该进行肝活检仍没有定论。

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    7.慢性HCV感染的患者，希望了解肝纤维化分期以评估预后或为进一步指导治疗的患者可考虑进行肝活检（Ⅱa类，B级）。

    8.目前已出现无创检测指标，可能帮助判断HCV感染患者是否出现晚期肝纤维化，但并不能在临床实践中代替肝活检的作为常规检查（Ⅱb类，C级）。

    HCV感染的初治

    治疗患者的选择

    丙型肝炎自然病史相关研究显示55%～85%急性丙型肝炎患者将转为慢性感染。与年龄更大的急性HCV感染的患者相比，婴幼儿及年轻女性感染后自发病毒清除率更高。25到30岁之间感染的患者，进展为肝硬化的危险为5%～25%。一项随访20～30年的前瞻性研究结果提示，年轻女性和儿童时期感染HCV发生肝硬化的可能较小（1%～3%）。高龄、肥胖、免疫抑制（如合并HIV感染）及每日饮酒达50g以上均可促进肝硬化的发生。一旦发生HCV相关的肝硬化，10年发展成为失代偿肝病的可能为30%，肝细胞癌年发生率为1%～3%。

    目前，主要根据肝活检病理结果应用经验证的评分系统（如Ishak, IASL, Metavir或者 Batts-Ludwig评分系统）进行肝纤维化程度的评估，从而了解肝脏损害程度进展的风险。没有或轻微肝纤维化的患者（Ishak 0～2期； Metavir、 IASL和Batts-Ludwig 0～1期）10～20年后发生肝脏并发症或肝脏导致死亡的风险较低，但是，桥接纤维化（如Metavir 3期）的出现则是肝脏损害进展为肝硬化的预兆。因此，一旦发现该病理变化则建议进行治疗。

    HCV感染还可以引起包括2、3型冷球蛋白血症在内的肝外病变。若出现有症状的冷球蛋白血症，则无论肝脏损伤分期结果如何均应进行抗病毒治疗。

    治疗目标及结局

    HCV感染治疗的目标为阻止HCV感染相关的并发症和死亡发生。由于慢性HCV感染进展缓慢，不易证明阻止疾病进展的治疗疗效。因此，以病毒学参数代替临床终点对治疗应答情况进行评估。短期结局以生化学（血清ALT水平正常化）、病毒学（以灵敏的PCR方法检测血清HCV RNA转阴）及组织学（坏死性炎症评分增加＜2分并且纤维化程度无恶化）等相关指标评价。

    治疗过程中可能出现几种病毒学应答情况：

    （1）持续病毒学应答（SVR）：治疗结束至随访24周时以灵敏的PCR方法检测血清HCV RNA为阴性（见表5和图1），即达到“病毒学治愈”，这是最重要的治疗目标。尽管如此，数年后仍可进展为肝细胞癌，特别是在达到SVR时已存在肝硬化的患者。

    （2）治疗终点应答（ETR）：在24周或48周治疗结束时HCV RNA为阴性。

    （3）快速病毒学应答（RVR）：治疗4周时血清HCV RNA水平低于50 IU/mL的检测下限，是能达到SVR的良好预测因素。

    （4）早期病毒学应答（EVR）：治疗12周时血清HCV RNA转阴，或定量检测降低2个对数级（Log）以上。未能达到EVR是不能获得SVR的良好阴性预测指标。

    （5）病毒学突破（breakthrough）：治疗期间曾有HCV RNA载量降低或阴转，但尚未停药即出现HCV RNA载量上升或阳转。

    （6）复发（relapse）：指治疗结束时HCV RNA为阴性，但停药后HCV RNA又转为阳性。

    （7）无应答（NR）：治疗24周后血清HCV RNA水平降低未达2个对数级（Log）。其中，HCV RNA 水平下降2个对数级（Log）以上，但始终未能转阴称为部分无应答者。

    慢性丙型肝炎的优化治疗：聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林

    目前慢性丙型肝炎的推荐治疗方法为联合应用聚乙二醇化干扰素-α与利巴韦林。三个关键性随机临床试验的结果证明，聚乙二醇化干扰素-α与利巴韦林联合应用优于普通干扰素和利巴韦林联合疗法。这三个实验给出了治疗相关的建议，包括合适的药物剂量、疗程的优化以及基因1型和基因2、3型患者的个体化治疗方案。