治疗应答失败患者的再次治疗

    治疗失败与初始应答情况、初始治疗强度以及感染宿主的病毒情况相关。20%～50%联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的患者能够获得SVR。而治疗失败包括无应答、病毒学突破及复发几种情况。依从性差和不恰当的减量会降低应答率。诱导产生聚乙二醇化干扰素抗体的情况罕见。

    无应答

    近30%联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗的患者并不能清除血清中的病毒。而应用相同的方案重复治疗获得SVR的几率＜5%，因此并不推荐。也没有明确证据显示更换聚乙二醇化干扰素种类有效。一些关于继续治疗对延迟、阻止肝硬化和/或肝脏失代偿发生作用的临床试验正在进行或已经完成。其中一项称作HALT-C的临床试验结果显示，虽然治疗组血清ALT水平、HCV RNA水平及肝脏坏死性炎症情况明显减低，具有统计学意义，但是临床失代偿肝病和进展为肝硬化的发生率在治疗组和非治疗组分别为34.1%和33.8%，并无显著差异。因此，并不推荐对常规疗程治疗无应答的桥接肝纤维化和肝硬化的慢性丙型肝炎患者，继续持续低剂量聚乙二醇化干扰素治疗。建议对聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗无应答的晚期肝硬化患者，根据AASLD指南推荐定期筛查HCC和血管静脉曲张，并进行肝移植的评估。而轻微纤维化（Metavir和IASL评分≤1或Batts-Ludwig 和 Ishak评分≤2）的患者可不治疗而定期监测疾病进展情况。

    对于普通干扰素联合或不联合利巴韦林治疗无应答的患者重复应用聚乙二醇化干扰素α-2a或2b治疗的临床试验结果显示，之前应用干扰素单药治疗的患者SVR率明显提高（由20%提高到40%），而对联合利巴韦林治疗无应答者重复治疗SVR率无明显提高（8%提高到10%）。其中非HCV基因1型、基线HCV RNA水平低、肝纤维化程度轻、高加索人中和之前使用干扰素单药治疗的患者更容易获得SVR。

    复发

    病毒学突破多发生在治疗12周内和后期复发时。病毒学复发的患者应用相同方案重复治疗仍能产生应答，但有可能会再次复发。已有临床试验对于联合标准干扰素和利巴韦林治疗后复发患者的两种治疗方案进行评估。一组为应用大剂量聚乙二醇化干扰素α-2b（每周1.5μg/kg）联合固定剂量利巴韦林（800 mg/d）；另一组为小剂量聚乙二醇化干扰素α-2b（每周1 μg/kg）联合按体重给药的利巴韦林（1000mg～1400mg/d）。结果显示，全部患者SVR率为42%。尽管大剂量治疗组SVR率（50%）较小剂量组SVR率（32%）高，但实验组样本量过小而无法得出有明确的有意义的结论。关于对联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗复发的患者的治疗数据尚未报道。

    《指南》推荐

    21.对于联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林足疗程治疗后复发的患者，并不推荐继续联合治疗，包括更换聚乙二醇化干扰素种类（Ⅲ类，B级）。

    22.对于非聚乙二醇化干扰素联合或未联合利巴韦林或者仅用聚乙二醇化干扰素单药治疗无应答和复发的患者，可考虑再次应用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗，特别是已有桥接肝纤维化或肝硬化的患者（IIa类，B级）。

    23.对于联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗失败的桥接肝纤维化或肝硬化患者，不推荐继续治疗（Ⅲ类，B级）。

    特殊患者相关《指南》推荐

    血清转氨酶水平正常的患者的治疗

    24.无论血清ALT水平如何，HCV感染患者治疗与否应根据肝病理损伤程度、发生严重副作用的风险、出现治疗应答的可能性以及合并基础疾病的情况来决定（I类，B级）。

    25.血清转氨酶正常的HCV感染患者治疗方案应与转氨酶升高的患者相同（I类，B级）。

    儿童HCV感染患者的诊断和治疗

    26.疑似HCV 感染的儿童病例的诊断和治疗可参照成人指南（I类，B级）。

    27.由于易受母亲抗HCV抗体被动转移的影响，不推荐新生儿检测抗HCV抗体，可于18个月或更大年龄时再行检测（I类，B级）。

    28.为获得早期诊断，母亲为HCV感染者的新生儿可于出生1～2月时检测血清HCV RNA水平（II类，B级）。

    29.2～17岁的HCV患儿应按照成人标准考虑是否应进行治疗（IIa类，B级）。

    30.治疗方案为联合聚乙二醇化干扰素α-2b（每周60μg/m2），联合利巴韦林（每天15mg/kg），疗程为48周（I类，B级）。

    合并HIV感染患者的诊断、自然病程和治疗

    31.所有HIV感染者均应检测抗-HCV抗体（I类，B级）。

    32.HIV感染者中，抗-HCV阳性或者抗-HCV阴性但合并原因未明的肝脏疾病的患者，应检测HCV RNA以明确是否合并HCV感染（I类，B级）。

    33.当治疗效果获益大于不良反应发生率时，可能出现严重肝脏损害的HIV /HCV同时感染患者应治疗HCV感染（I类，A级）。

    34.合并HIV感染的HCV的初始治疗方案为联合聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林，疗程为48周，药物剂量与HCV单独感染患者推荐剂量相同（见指南推荐第13条）（I类，A级）。

    35.条件允许的话，接受齐多夫定zidovudine（AZT）和双脱氧肌苷（ddI）治疗的HIV感染患者，在应用利巴韦林治疗HCV感染前应将AZT或ddI更换为其他等效的逆转录酶抑制药物（I类，C级）。

    36.发生失代偿肝损害（CTP B或C级）的HIV/HCV同时感染的患者，不可应用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗，而应考虑进行肝移植（IIa类，C级）。

    合并肾脏疾病患者的治疗

    37.所有等待肾脏替代治疗的患者（血液透析或肾移植），应筛查HCV感染以便进一步治疗（I类，B级）。

    38.根据治疗和明确肝脏损害程度的需要来具体考虑合并慢性肾脏病的患者是否进行肝活检检查（IIa类，C级）。

    39.慢性HCV感染合并轻度肾脏疾病（GFR＞60 mL/min）的患者可采用与无肾脏病患者相同的抗病毒治疗方案（IIa类，C级）。

    40.合并严重肾脏病但尚未进行血液透析的HCV感染患者，可在严密监测副作用的情况下，使用减量聚乙二醇化干扰素（α-2a，每周135 μg或α-2b，每周1 μg/kg）和利巴韦林（200～800 mg/d）进行治疗（IIa类，C级）。

    41.进行透析的HCV患者可考虑应用普通干扰素2a或2b（3mU，每周3次），或减量聚乙二醇化干扰素（α-2a，每周135 μg或α-2b，每周1 μg/kg）治疗（IIa类，C级）。在密切监测贫血等副作用的同时可联合减量的利巴韦林治疗（IIb类，C级）。

    42.进行肾脏移植的患者不推荐进行慢性HCV感染的治疗，除非患者进展为纤维化性胆汁郁积性肝炎（III类， C级）。

    43. 肾脏疾病进展缓慢、表现为轻到中度蛋白尿的冷球蛋白血症患者，可应用普通干扰素或减量的聚乙二醇化干扰素α联合利巴韦林治疗（IIa类，C级）。

    44.表现为明显蛋白尿的冷球蛋白血症患者，存在肾脏疾病进展证据或急性冷球蛋白血症发作的患者可应用利妥昔单抗、环磷酰胺和甲基强的松龙治疗或进行血浆置换。急性期过后可应用基于干扰素的HCV感染治疗（IIa类，C级）。

    表9 合并不同阶段慢性肾脏患者HCV感染的治疗

    分期 描述 GFR（ml min-1 1.37m-2） 治疗推荐

    1 GFR正常或升高的肾损害 ≥90 A

    2 GFR轻度下降的肾损害 60～90 A

    3 GFR中度下降 30～59 B

    4 GFR严重减低 15～29 B

    5 肾脏衰竭 ＜15 B

    5D 透析（经血液或腹膜）C

    A：根据病毒基因型制定的常规联合治疗方案

    B：聚乙二醇化干扰素α-2b（每周1 μg/kg），或者聚乙二醇化干扰素α-2a（每周135 μg，皮下注射），联合利巴韦林（200～800 mg /d）治疗，小剂量起始逐渐加量。

    C：尚有争议：普通干扰素2a或2b（3mU，每周3次），或者聚乙二醇化干扰素α-2b（每周1 μg/kg），α-2a（每周135 μg），±减量利巴韦林治疗。

    非洲裔患者的治疗

    45.非洲裔具有治疗指征的HCV感染者应采取目前优化的方案进行治疗，即聚乙二醇化干扰素和利巴韦林联合治疗（I类，A级）。

    46.治疗前合并中性粒细胞减少症（ANC≤1500 mm3）的非洲裔患者，并不作为丙型肝炎治疗的禁忌症（IIa类，B级）。

    代偿期和失代偿肝硬化患者的治疗

    47.HCV 相关的代偿期肝硬化（CTP A级）可应用联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的标准治疗方案治疗，但需密切监测药物副作用（I类，A级）。

    48.失代偿期肝硬化患者应考虑进行肝移植（I类，B级）。

    49.在有经验的内科医师的指导下，严密监测药物副作用的同时，可考虑对失代偿期肝硬化患者（CTP B或C级），特别是肝移植候选者，开始减量干扰素的治疗（IIb类，B级）。

    50.对于治疗引起的贫血和白细胞减低症，可应用生长因子治疗，以提高失代偿期患者的生活质量并减少因副作用导致的减药（IIb类，C级）。

    表10 改良的Child-Turcotte-Pugh肝脏疾病严重程度评分表

    变量

    血清胆红素水平，mg/dL ＜2.0 2.0～3.0 ＞3.0

    血清白蛋白水平，g/dL ＞3.5 2.8～3.5 ＜2.8

    INR ＜1.7 1.7～2.3 ＞2.3

    腹水 无 容易控制 难以控制

    肝性脑病 无 轻度 晚期或昏迷

    分数计算为五项变量计分之和（5～15分），A级：5～6分；B级：7～9分；C级：10～15分。

    实体器官移植后患者的治疗

    51.在密切监测及富有肝移植经验的医师的管理下，肝移植后再次出现HCV相关的肝组织学损伤证据的患者应开始治疗（IIa类，A级）。

    52.肝移植术后患者丙型肝炎的治疗应首选聚乙二醇化干扰素α联合或不联合利巴韦林治疗（IIa类，B级）。

    53. 除进展为纤维化性胆汁淤积性肝炎的患者外，心脏、肺及肾脏移植的患者不应进行基于干扰素的HCV治疗（III类， C级）。

    急性丙型肝炎患者的治疗

    急性HCV感染患者对治疗的应答率高于慢性HCV感染。但最佳治疗方案及开始治疗的时间的选择仍不确定。

    有确切的证据提示治疗能够降低急性丙型肝炎慢性化的比率。一些研究中应用大剂量干扰素（5～10mU/d）治疗至少12周，或持续到血清酶学水平正常，结果显示SVR率可达83%～100%，明显高于慢性HCV感染。一项总结了16个临床试验的荟萃分析比较了急性丙型肝炎治疗和自行清除病毒的情况。结果显示，治疗对于预防急性HCV感染慢性化具有明显优势。

    急性HCV感染的最佳治疗方案尚未最终确定。德国的一项研究结果表明，未能自行清除病毒的患者，在疾病发作后3～6个月开始治疗达到SVR的几率为81%。全部患者，包括治疗和未治疗的病毒清除率为91%。还有一些关于治疗时机选择的研究结果，提示应在确诊后8～12周之间开始治疗急性丙型肝炎。而早期治疗对于基因1型高病毒载量（＞800,000 log10 IU/mL）的患者更为有效。

    《指南》推荐

    54.急性HCV感染的患者应考虑进行基于干扰素的治疗（I类，B级）。

    55.可将治疗推迟至急性肝炎发作后8～12周进行（IIa类，B级）。

    56、即使应用普通干扰素单药治疗取得出色的效果，仍可考虑使用给药方便的聚乙二醇化干扰素（I类，B级）。

    57.目前对于急性丙型肝炎的最佳治疗方案仍无权威推荐，仍需更多可靠信息。但疗程至少为12周，也可考虑治疗24（IIa类，B级）。

    58.关于是否联用利巴韦林治疗尚无明确推荐，应根据具体病例具体分析（IIa类，C级）。

    静脉注射吸毒患者的治疗

    59.愿意进行治疗并同意采取避孕措施的静脉违禁药物使用者或擦降价美沙酮维持治疗计划的HCV患者，可考虑开始治疗（IIa类，C级）。

    60. 作为治疗的一部分，使用静脉违禁药物的HCV感染的患者，应得到药物滥用方面和精神科专家的意见（IIa类，C级）。

    精神疾病患者的治疗

    在慢性HCV感染者中精神障碍发生率较高，是普通人群的4～20倍。干扰素联合利巴韦林治疗本身就会引起神经精神不良反应如抑郁、易激惹、自杀倾向、躁狂、心境不稳等等，精神障碍患者接受抗病毒治疗后更易发生此类不良反应。

    近期有研究表明，采用多学科联合策略处理合并精神障碍的HCV感染者，所获得 的SVR率与没有精神障碍者相似。但需要注意的是，在晚期肝病患者中要考虑到药物间相互作用。

    《指南》推荐

    61.合并神经精神障碍的HCV感染患者可应用现有的或准许的治疗方案进行治疗（IIa类，C级）。

    62.当治疗合并神经精神障碍的HCV感染者时，必须得到包括精神专科医师在内的多学科团队的支持（IIa类，C级）。

    全面管理

    除了HCV感染的治疗之外，为减少或防止肝纤维化的进展，长期给予患者相关有益措施的建议非常重要。例如，强调酒精的潜在损害作用。

    有一些研究报道了过度饮用酒精导致肝纤维化进展甚至发展为HCC的结果。此外，过度饮酒还可能增加HCV RNA的复制并影响患者对治疗的应答。但明显对HCV感染者有害的饮酒量仍有争议。目前得到公认的是，每日饮酒达50g以上则很可能使肝纤维化程度恶化。对于酒精成瘾的患者，应在开始HCV感染治疗前进行酒精成瘾的治疗。但偶尔饮酒和既往酒精中毒病史并不是治疗的禁忌症。虽然尚无统一意见，但我们仍建议在治疗期间应完全停止饮酒。

    图3 基因1型慢性丙型肝炎患者治疗流程图

    EVR：早期病毒学应答；SVR：持续病毒学应答

    肥胖及其相关的非酒精性脂肪性肝病被认为与HCV感染患者的肝纤维化的进展有关。因此，有必要劝告超重（BMI＞25 kg/m2）的HCV感染者控制体重。此外，体重减轻和胰岛素抵抗的改善可能促进患者对聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗的应答。

    有报道显示慢性HCV感染患者重叠甲型肝炎感染时可能导致暴发性肝炎的发生。因此，推荐慢性HCV感染的患者，无HAV抗体存在者应接种甲型肝炎疫苗。此外，研究表明，HCV和HBV同时感染的患者预后较HCV单独感染差，因此建议缺乏HBV抗体并可能暴露于HBV的患者接种乙型肝炎疫苗。

    慢性HCV感染患者不能与他人公用剃刀和牙刷等个人卫生用品。

    《指南》推荐

    63.体内无甲型肝炎和乙型肝炎保护性抗体存在的HCV慢性感染的患者应

    接种疫苗以预防上述两种病毒的感染（IIa类，C级）。

    64.慢性HCV感染的患者必须戒酒（IIb类，C级）。

    65.由于目前缺乏中草药产品能够治疗急性或慢性HCV感染的证据，因此并不推荐使用（III类， C级）。

    总结

    上面详细介绍了慢性HCV感染患者的检验、诊断、适应症和治疗相关的推荐等信息。在慢性HCV感染治疗领域，仍有很多临床试验正在进行当中，结果很快将被报道以为临床治疗提供信息。