表5 治疗期间病毒学应答种类及定义

    病毒学应答                          定义                                     临床应用

    快速病毒学应答（RVR） 治疗4周时定量检测血清HCV RNA阴性 可缩短基因2和3型患者或低病毒载量的基因1型患者疗程

    早期病毒学应答（EVR） 定量检测血清HCV RNA降低2个对数级（Log）以上（部分EVR）或治疗12周时转阴（完全EVR）。 SVR阴性预测因子

    治疗终点应答（ETR） 在24周或48周治疗结束时HCV RNA为阴性

    持续病毒学应答（SVR） 治疗结束至随访24周时检测血清HCV RNA为阴性 长期对治疗产生应答的最佳预测因子

    病毒学突破 治疗期间再次出现HCV RNA阳转

    复发 治疗结束后再次出现HCV RNA阳转

    无应答 治疗24周后未能清除血清

    完全无应答 治疗24周后血清HCV RNA水平降低未达2个对数级

    部分无应答 HCV RNA 水平下降2个对数级（Log）以上，但始终未能转阴

    目前有两种聚乙二醇化干扰素被许可应用，一种是聚乙二醇化干扰素α-2b是一个12 kd大小的线性聚乙二醇（PEG）共价连接于普通干扰素α-2b分子上构成的；聚乙二醇化干扰素α-2a是一个40 kd分支PEG共价连接到普通干扰素α-2a分子上构成的。这两种不同形式的聚乙二醇化干扰素剂量不同。

    聚乙二醇化干扰素α-2b的最佳剂量为按体重给药，每周1.5 μg/kg。早期注册临床试验推荐联合利巴韦林用量为800 mg/天。而后来的试验研究显示，HCV基因1型患者联合利巴韦林按体重给药疗效更好：①体重＜65 kg者，800 mg/d；②65 kg＜体重＜85 kg者，1000 mg/d；③85 kg＜体重＜105 kg者，1200 mg/d；④105 kg＜体重＜125 kg者，1400 mg/d。

    聚乙二醇化干扰素α-2a使用剂量为每周180 μg，皮下注射给药，联合利巴韦林1000 mg/d（体重≤75 kg）或1200 mg/d（体重＞75 kg）。注册临床试验强调了利巴韦林的两个重要作用，一是能够促进ETR，更重要的是，与聚乙二醇化干扰素单药治疗相比，能够明显降低复发率。

    第三个关键性随机试验根据病毒基因型给出了优化疗程的建议。根据试验结果制定疗程如下：HCV基因1型患者，应联合聚乙二醇化干扰素α-2a及按体重给药的利巴韦林治疗48周；HCV基因2和3型患者，应联合聚乙二醇化干扰素α-2a及低剂量利巴韦林（800 mg/d）治疗24周。

    关于HCV基因4型患者的治疗，6个随机临床试验的荟萃分析结果显示联合聚乙二醇化干扰素和按公斤体重给药的利巴韦林治疗48周为最佳治疗方案。而另外一个随机临床试验建议联合聚乙二醇化干扰素α-2b和固定剂量的利巴韦林（10.6mg/kg/d）治疗36周，可明显提高EVR的出现率，但这一试验结果仍有待进一步证实。由于全世界HCV基因5和6型病例数有限，因此在临床试验中并未提到这部分患者聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的治疗。最近，一项关于HCV基因6型患者治疗的回顾性研究显示，应用聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林治疗48周有效，而24周更佳。而用于HCV基因5型感染的患者治疗药物剂量和疗程推荐的数据不足。

    目前治疗的难点在于需要提高下列患者的SVR率：①基因1型HCV感染且高病毒载量的患者；②HCV感染的非洲裔患者；③应用目前被认可的治疗方法未能达到SVR的患者。

    治疗前预测应答效果的因素

    治疗前对于应答效果的预测因素可以帮助患者了解其出现SVR的可能性。通过对不同临床试验数据的多元化分析发现了两个SVR的预测因素：病毒基因型和治疗前病毒载量。非基因1型（绝大多数为基因2和3型）和病毒载量＜600,000 IU/mL的患者SVR率更高。还有一些报道认为下列基线特征更易对治疗产生良好应答：每周1.5 μg/kg聚乙二醇化干扰素和＞10.6 mg/kg剂量的利巴韦林用量；女性；年龄小于40岁，非非洲裔；低体重（≤75kg）；无胰岛素抵抗；ALT水平升高（高于正常上线3倍）；肝活检结果显示无桥接纤维化或肝硬化。

    病毒动力学特征

    监测血清病毒清除率有利于对治疗应答情况的预测，并可协助优化疗程。因此我们根据患者的病毒动力学特征制定个体化治疗方案，可以缩短聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗的疗程，一定程度上减少副作用并节省医疗资源。

    早期病毒学应答（EVR）

    EVR具有良好的阴性预测价值，未出现EVR的绝大多数患者最终均出现无应答情况。两个多中心回顾性临床试验结果显示，97%～100%未取得EVR的基因1型初治患者均未能取得SVR。因此未取得EVR的患者可于早期停止治疗。相反的，由于仅有65%～72%的患者取得EVR的患者最终达到SVR，因此EVR并不是SVR出现的准确预测因素。而与不完全EVR（治疗12周时HCV RNA水平下降2log但并未转阴）相比，完全EVR（治疗12周时HCV RNA转阴）是更好的SVR阳性预测因素。

    快速病毒学应答（RVR）

    RVR是更早预测治疗效果的预测因素。无论何种基因型和治疗方案，取得RVR是出现SVR的良好的阳性预测因素。但是仅有15%的HCV基因1型患者和66%的基因2和3型的患者能够达到RVR。一项关于RVR预测价值的回顾性研究显示，应用聚乙二醇化干扰素α-2a治疗的HCV基因1型患者，若取得RVR，则达到SVR的可能性为91%；若取得完全性EVR，则达到SVR的可能性为75%；若在治疗24周时HCV RNA转阴，则最终达到SVR的可能性为45%。

    由于血清内病毒的快速清除，达到RVR的患者可以缩短疗程。相反的，由于RVR的阴性预测价值不大，因此，未达到RVR并不能作为停止治疗的依据。

    基因1型患者RVR的应用

    两项研究表明，达到RVR的HCV基因1型患者可将疗程由48周缩短为24周。一项临床试验对联合聚乙二醇化干扰素α-2a和固定剂量或按公斤体重给药的利巴韦林治疗24周和48周的患者进行调查。全部患者中，24%治疗24周的基因1型患者达到了RVR，其中89%的患者最终获得SVR，而未取得RVR的患者中19%获得SVR。治疗48周的结果与此类似。研究发现低载量HCV RNA（≤200,000 IU/mL）及HCV基因1b亚型为获得RVR的良好预测因素。另有一关于低病毒载量（＜600,000 IU/mL）的HCV基因1型患者的研究，这些患者联合应用聚乙二醇化干扰素α-2b（每周1.5 μg/kg）及不同剂量的利巴韦林（800～1400mg），治疗24周的结果显示：SVR出现率为50%，其中获得RVR的患者占49%，获得SVR的患者比例为89%。而未达到RVR的患者仅有20%获得SVR。综合上述结果，建议获得RVR的HCV基因1型患者可以24周为治疗疗程。

    基因2和3型患者RVR的应用

    依据4个临床试验结果，由于治疗12～16周的SVR率（62%～94%）与治疗24周的SVR率（70%～95%）相比无明显差异。因此，建议获得RVR的基因2和3型患者可将疗程缩短到12～16周。但缩短疗程的方案存在复发率升高的问题，治疗24周复发率在3%～13%，而治疗12～16周复发率为24周2倍以上：10%～30%。复发的患者再次经过标准的24周治疗后绝大多数仍可达到SVR。这4个临床试验结果显示基因2型、低HCV RNA载量（≤800,000 IU/mL）和无桥接纤维化或肝硬化出现为SVR的良好预测因素。未达到RVR的基因2和3型（绝大多数为基因3型、高病毒载量和桥接纤维化或肝硬化患者）患者治疗24周最终的SVR率很低，这些患者可能通过延长疗程改善疗效，但目前尚无明确预期价值。而最近一项关于基因2和3型患者的多国多中心临床试验得出的结果却和上述试验结果不同。患者随机分为应用聚乙二醇化干扰素α-2a（每周180μg）及利巴韦林（800mg/d）治疗16周或24周。试验结果提示治疗24周患者SVR率为76%，治疗16周的SVR率为65%，前者疗效更为明显（p＜0.001）。即使达到RVR的不同疗程患者获得SVR率也存在差异（分别为85%和79%）。能够解释上述不同试验结果的一个因素可能为后者应用了固定剂量的利巴韦林（800mg），而其他试验利巴韦林均是按照公斤体重给药的。

    因此，计划治疗24周的基因2和3型患者若达到RVR可将疗程减至12和16周。但要告知患者该方案可能会增加复发率，一旦复发则建议治疗24周或48周。HCV基因3型的高病毒载量患者较基因2型或基因3型低病毒载量的患者应答率低，因此，建议前者延长疗程。关于难治性HCV感染人群（包括非洲裔、肝硬化和HIV重叠感染的患者）并无相关数据报道，因此上述疗程制定方案并不适于这些人群。

    基因4型患者RVR的应用

    我们同样对HCV基因4型的患者RVR对疗效的预测作用进行了研究。这些患者联合应用聚乙二醇化干扰素α-2b（每周1.5μg/kg）和利巴韦林（10.6mg/kg/d）治疗，根据应答情况不同制定不同的疗程：达到RVR者治疗24周；达到cEVR者治疗36周；病毒清除超过12周者治疗48周。结果显示获得RVR的患者SVR率为86%，获得cEVR的患者为76%，12周后病毒转阴的患者SVR率为56%，而治疗48周患者SVR率为58%。这些试验结果显示获得RVR的基因4型患者可以缩短疗程。

    增加药量和延长疗程的作用

    提高难治性患者的SVR率的方法包括增加聚乙二醇化干扰素和/或利巴韦林的剂量，或者延长治疗疗程。研究表明，大剂量干扰素诱导方案的效果并不理想。

    一项临床试验比较不同剂量聚乙二醇化干扰素α-2b的疗效（大剂量为每周3 μg/kg治疗1周，后每周1.5 μg/kg治疗3周，每周1μg/kg治疗44周；小剂量为每周0.5 μg/kg）。结果显示大剂量组治疗4周时病毒清除率为22%，而小剂量组仅为7%。虽然大剂量方案更快地达到了病毒清除作用，但是不同剂量组在治疗终点时HCV RNA清除率分别为71%和61.5%，无明显差异。很遗憾，目前尚无这部分患者关于SVR的相关数据。

    我们对10名基因1型病毒载量＞800,000 IU/mL的患者进行了大剂量利巴韦林（1600～3600 mg每天）和标准剂量的干扰素联合应用的领航试验，以评价了大剂量利巴韦林对持续病毒学应答（SVR）的影响。虽然 SVR率明显提高（达90%），但所有患者均发生了严重贫血，需要应用生长因子或输血。

    有两个临床试验对延迟病毒学应答（在治疗12～24周间达到清除HCV RNA）的初治患者延长疗程的疗效进行了评估。试验将12周时未达到HCV RNA清除的患者随机分为治疗48周或72周。结果显示将疗程延长至72周可使SVR率由18%提高至38%，另一研究这一数字由17%提高至29%。SVR的提高考虑为延长疗程后复发率降低有关。另一项研究证明，未获得RVR的患者将疗程从48周延至72周也可以提高SVR率（由32%提高至45%）。因此，对于病毒学应答延迟或没有获得快速病毒学应答（RVR）的患者，将疗程从48周延至72周，可以提高SVR率。

    不良反应

    几乎所有联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗的患者在治疗期间均发生一种或更多的不良反应。不良反应是导致患者减药或完全停药的主要原因。注册试验结果显示，联合应用聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗的患者中，10%～14%的患者因为不良反应而不得不停止治疗。最主要的不良反应为流感样副作用和精神症状。如半数以上患者会出现乏力、头痛、发热和寒颤；22%～31%患者会出现抑郁、躁狂和失眠等精神症状。

    实验室检查异常时最主要的减药原因。这其中中性粒细胞减少症是最常见的（中性粒细胞绝对计数[ANC]＜1500/mm3）。两个大型Ⅲ期临床试验结果显示18%到20%的患者发生中性粒细胞减少症。其中ANC＜750/mm3的患者将药量减半，ANC＜500/mm3者则停药。严重中性粒细胞减少症（ANC＜500/mm3）的发生率为4%。尽管中性粒细胞计数有所下降，但严重感染并不常见，且除晚期肝硬化患者外很少需要应用粒细胞集落刺激因子治疗。此外，近三分之一的患者出现贫血，在6～8周时最为严重。上述Ⅲ期临床试验数据显示9%～15%的患者因贫血（血红蛋白水平＜10g/dL）而将药物减量。促红细胞生成素及促红细胞生成刺激蛋白等生长因子可用于治疗贫血。但是生长因子消耗医疗经费为慢性丙型肝炎治疗的2倍。这些生长因子通常情况下是比较安全的，但也可能与严重副作用的发生相关，包括心脏和血栓事件、单纯红细胞再生障碍、某些癌症的进展、甚至死亡。

    目前一项关于血小板受体生成素激动剂的报道，可在治疗第12周用于基础血小板减低（20,000 to 70,000 /mm3）的患者，但是否被准许应用于治疗的整个疗程仍有待评估。

    神经精神方面的副作用包括抑郁、焦虑、失眠、情绪失常、胡言乱语、自杀或杀人倾向等。治疗前的情绪异常和焦虑症状是出现抑郁症的危险因素。女性、抑郁症病史和大剂量干扰素治疗也被认为是危险因素，但目前尚不肯定。

    干扰素相关的抑郁症由两方面主要症状组成。一方面以抑郁为特征性，主要表现为情绪异常、焦虑、认知障碍；另一方面以植物神经系统症状，表现为乏力、厌食、疼痛和精神运动迟缓。5-HT能抗抑郁药对抑郁症状明显有效，但对植物神经系统症状则无明显作用。这类症状应用调节儿茶酚胺功能的药物治疗可能更加有效。选择药物时需注意药物间相互作用、肝功能情况和药物的肝毒性以及其他的不良反应。应咨询并随诊于精神病医师。

    聚乙二醇化干扰素可能引起自身免疫功能的紊乱，如自身免疫性甲状腺炎或者使基础自身免疫性疾病恶化。因此，治疗前自身免疫系统异常为治疗的相对禁忌症。其中一个治疗难点为，慢性丙型肝炎感染出现先天性自身免疫性肝炎的特征时（如抗核抗体阳性）的鉴别诊断。若为慢性HCV感染则应进行抗病毒治疗；但若为非丙型肝炎相关的自身免疫性肝炎合并HCV感染则应使用自身免疫抑制剂治疗。既往自身免疫性肝炎病史、其他免疫系统异常的出现、特异性HLA特征以及肝活检都能够帮助上述两种情况的鉴别。建议这部分开始治疗的HCV感染患者进行密切的监测。

    利巴韦林最常见的副作用为溶血性贫血。此外，由于利巴韦林经肾脏清除，因此患有肾脏疾病或肾功能衰竭的患者应慎用。利巴韦林其他的副作用还包括轻度里靶细胞减少症、高尿酸血症、瘙痒、皮疹、咳嗽和鼻堵。动物实验报道利巴韦林可导致胎儿死亡和畸形，因此使用利巴韦林的患者在治疗期间和之后6个月应采取避孕措施。对患者和提供健康服务的医师进行治疗药物副作用及其控制方法的教育，是完整治疗的组成部分，并且对治疗最终取得成功起到重要作用。

    治疗患者的选择

    目前关于慢性HCV感染治疗人群选择的相关数据均来自随机注册临床试验。但这些试验通常受到严格的排除标准的限制，因此并不能反映出需要治疗的全体人群。关于同时患有肾脏疾病、抑郁症和药物成瘾、儿童和重叠HIV感染的HCV患者的相关数据还很匮乏。在选择治疗人群时最重要的是要衡量治疗的利弊（见表6、7、8）。需要强调的是，推荐治疗的患者只是我们的建议，并不是死板的规定，可根据具体情况适当调整。

    表6 适应症

    年龄≥18岁

    血清HCV RNA阳性

    肝活检提示慢性肝脏炎症和明显肝纤维化（桥接或更为严重的肝纤维化）

    代偿性肝脏疾病（血清总胆红素＜1.5 g/dL；INR 1.5；血清白蛋白＞3.4g/dL；血小板计数＞75000/mm3）并且无肝脏失代偿情况（肝性脑病或腹水）发生

    血液及生化指标满足下列条件：男性Hb≥13 g/dL；女性Hb≥12 g/dL；中性粒细胞计数≥1500/mm3；血肌酐＜1.5mg/dL

    有治疗意愿并能够坚持完成治疗要求

    无治疗禁忌症（见表8）

    表7 需个体化方案治疗

    首次治疗失败（无应答或复发）

    毒品或酒精成瘾但愿意进行戒断者（至少需戒断6个月）

    肝活检提示轻度或无肝纤维化

    急性丙型肝炎

    合并HIV感染

    年龄＜18岁

    慢性肾脏疾病（无论是否需要血液透析）

    失代偿肝硬化

    肝移植受者

    表8 禁忌症

    患有严重的未得到控制的抑郁症

    实体器官移植（肾脏、心脏或肺）

    自身免疫性肝炎或患有其他可因聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的使用而导致恶化的自身免疫性疾病

    未治疗的甲状腺疾病

    孕妇或不愿进行避孕者

    合并严重的内科疾病，如严重的高血压、心功能衰竭、严重的冠心病、未得到控制的糖尿病及慢性阻塞性肺病

    小于2岁

    对HCV感染治疗的药物过敏

    治疗前评估以及治疗期间与治疗后的监测

    我们可以在治疗前应评估出现冠心病的风险以控制基础内科疾病，如未得到控制的糖尿病和高血压。此外，还应在治疗前通过自评量表和医师评定量表来筛选所有患者的抑郁症状。

    患者在治疗期间应监测对治疗的应答情况以及药物副作用。合理的监测时间如下：治疗前12周每月随诊一次；之后每8～12周随诊一次直到治疗结束。每次随正都应了解患者是否出现药物副作用和抑郁症状，并应教育患者坚持治疗。实验室检查监测指标包括全血细胞计数、血肌酐、ALT水平，并在第4、12、24周、之后每4～12周以及治疗结束后24周检测HCV RNA水平。治疗期间还应每12周监测甲状腺功能。

    获得SVR的患者在肝组织学上和临床结局将有所改善。但已出现肝硬化的患者，尽管获得SVR仍存在短期内（5年）发生肝脏失代偿、肝细胞癌甚至死亡的风险。因此，治疗结束后仍应该继续定期筛查HCC。而获得SVR的患者治疗后的肝活检无明显意义。

    《指南》推荐

    9.治疗与否应根据下列情况制定个体化决策，包括肝脏损害严重程度、出现严重副作用的风险、治疗后产生应答的可能性、合并基础疾病的情况以及患者治疗前的准备情况等（IIa类，C级）。

    10.肝组织学检查为桥接纤维化或代偿期肝硬化的无禁忌症的患者应进行治疗（I类，B级）。

    11.慢性HCV感染的最佳治疗方法为联合应用聚乙二醇化干扰素α及利巴韦林（I类，A级）。

    12.应在治疗前或开始时以及治疗12周时采用高度敏感定量的检测方法监测HCV RNA水平（I类，A级）。

    ? HCV基因1和4型感染的患者

    13.疗程为48周。治疗药物剂量如下：聚乙二醇化干扰素α-2a每周180 μg，皮下给药，联合利巴韦林剂量为1000 mg /d（体重≤75 kg）或1200 mg/d（体重＞75 kg）；或者，聚乙二醇化干扰素α-2b每周1.5 μg/kg，皮下给药，联合利巴韦林剂量为800 mg/d（体重＜65 kg）、1000 mg/d（65 kg＜体重＜85 kg）、1200 mg/d （85 kg＜体重＜105 kg）或者1400 mg/d （体重＞105 kg）（I类，A级）。

    14.未取得早期病毒学应答（EVR；治疗12周时HCV RNA下降≥2log）的患者可考虑停止治疗（I类，A级）。

    15.未取得完全EVR（治疗12周时HCV RNA转阴）的患者应在24周时再次治疗，若HCV RNA仍未阳性则应停止治疗。

    16.HCV基因1型延迟病毒清除的患者（在治疗12～24周之间HCV RNA转阴），可考虑将疗程延长至72周。（IIa类，B级）

    17.疗程自48周延长至72周的基因1型患者，若治疗结束时应用敏感定量的方法检测HCV RNA为阴性，则应在24周后复查HCV RNA水平仪评价持续病毒学应答（SVR；治疗停止后24周HCV RNA为阴性。）情况（I类，A级）。

    HCV基因2和3型感染的患者

    18.联合应用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗，疗程为24周，利巴韦林剂量为800mg/d（I类，A级）。

    19.治疗24时HCV RNA为阴性的患者，应在治疗结束24周后复查以评估SVR情况（I类，A级）。

    20.取得SVR的丙型肝炎肝硬化患者，无论何种基因型，每6～12个月均应监测发展为HCC的风险（IIa类，C级）。