治疗未确诊疾病

    世界上近1.7-2亿人感染了丙型肝炎病毒（HCV），在美国有320万人。许多人缺乏症状，在临床上不能确认。

    感染HCV的结局包括慢性肝炎、肝硬化、肝细胞癌，或因并发症如肝硬化或肝癌而需行原位肝移植。估计HCV患者肝活检标本中纤维化数量可能有助于确定失代偿风险以及HCV治疗的必要性。等待肝移植的患者中约40%有潜在的HCV感染，移植物复发HCV感染实际上是确定的。感染患者根除HCV的话，可以提高所有患者的生存率，即使其患有晚期肝脏疾病。

    HCV有6种主要的基因型。美国HCV感染患者中近75%为基因型1 感染，其中2/3为基因型1a,1/3为基因型1b.基因型1b不太可能在治疗过程中产生耐药性，因此相比基因型1a治愈率更高。HCV感染患者中近16%为基因型2感染；12%为基因型3感染；1%为基因型4、5和6感染。

    直接作用抗病毒药物（DAAs）的发展是HCV治疗过程的一次有重要意义的改进。新的药物组合会提高应答率，即使是对于之前应答率较低具有以下特征的患者：非裔美国人、高病毒载量、合并肝硬化、感染基因型1a、其他抗HCV药物治疗失败。

    DAAs分为以下四类：

    [点击查看原图] NS3/4A蛋白酶抑制剂（boceprevir,telaprevir,simeprevir,paritaprevir,和grazoprevir）；[点击查看原图] NS5B核苷抑制剂（sofosbuvir）；[点击查看原图] NS5B非核苷类抑制剂（dasabuvir,beclabuvir）；[点击查看原图] NS5A抑制剂（daclatasvir,ledipasvir,ombitasvir和elbasvir）。

    其他DAAs还在研究中。

    目前，还没有单一的药物对HCV所有基因型能获得100%的治愈率，另外选择治疗相关肾衰竭、合并HIV感染及晚期肝硬化患者的最佳药物仍然是一个问题。

    了解谁该接受治疗

    新型更有效疗法可用的同时也提出了一个问题，在美国我们是否应该更积极一些，在所有人群中筛查HCV.推测表明，普遍筛查可以额外识别多达100万例感染者，广泛治疗可能会导致下一个22年后消HCV.

    然而，新疗法的成本比较高，也就引出了关于谁应该接受治疗的问题。我们应该仅限于给晚期或处于疾病潜在进展期的患者进行治疗吗？如果是的话，我们如何才能最好地确定那些疾病进展风险更大的患者呢？还是说即便现今治疗成本高但考虑到这些治疗的长期整体成本效益，我们应该简单地建议所有患者立即开始治疗？

    美国肝病研究协会和美国传染病学会发布的《丙型肝炎指南：关于检测、管理和治疗HCV的建议》中提出了关于患者治疗的目标和选择，内容如下：

         HCV感染患者的治疗目标是降低全因死亡率和减少肝脏相关健康不良后果，包括终末期肝病和肝细胞癌，达到病毒学治愈，由SVR（持续病毒学应答）可以证实。”

        “建议对慢性HCV感染患者进行治疗。”

      “对于晚期肝硬化（Metavir F3）、代偿期肝硬化（MetavirF4）、肝移植受体、重症肝外HCV患者，最优先采取立即治疗。”

      “根据现有资源，必要时优先考虑立即治疗，以确保发生肝脏相关并发症和重症肝外HCV风险高的患者能得到优先治疗。”

    将来发生HCV并发症风险高的患者包括那些晚期肝纤维化、HIV-1合并感染、HBV合并感染、糖尿病或其他卟啉症患者，以及有重症肝外表现如终末器官并发症、肾病综合征或膜性肾小球肾炎混合型冷球蛋白血症的患者。

    现有治疗

    现今可用的几种HCV治疗方案

    Sofosbuvir（Sovaldi?）是一种NS5B核苷聚合酶抑制剂，能够抑制所有基因型HCV的**。经美国食品和药物管理局（FDA）批准，联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林可用于基因型1和4的治疗，联合利巴韦林用于基因型2和3的治疗。

    Simeprevir（Olysio?）是一种NS3/4A蛋白酶抑制剂，经批准与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合治疗基因型1a.Ledipasvir（NS5A抑制剂）和sofosbuvir（harvoni?）被批准用于治疗基因型1感染。

    Ombitasvir、paritaprevir /ritonavir和dasabuvir（Viekira Pak?）的组合被批准用于治疗HCV基因型1感染患者，包括那些有代偿性肝硬化的患者。

    Simeprevir和sofosbuvir的组合药也经FDA批准用于基因型1感染患者的治疗。

    最近，FDA批准了针对基因型3和4的新治疗方案。Daclatasvir和sofosbuvir（Daklinza/Sovaldi?）的组合用于治疗基因型3感染患者，ombitasvir、paritaprevir、ritonavir（Technivie?）和ribavirin的组合用于治疗基因型4感染患者。

    治疗建议

    现有的治疗建议如下：

    [点击查看原图] 基因型1a—三种治疗：

    每天ledipasvir和sofosbuvir固定剂量组合治疗12周；每天paritaprevir/ ombitasvir / ritonavir固定剂量组合加每日两次dasabuvir,再联合基于体重的ribavirin,无肝硬化的情况治疗12周，有肝硬化的话治疗24周；每天sofosbuvir、simeprevir加（或不加）基于体重的ribavirin,无肝硬化的情况治疗12周，有肝硬化的话治疗24周[点击查看原图] 基因型1b—三种治疗：

    每天ledipasvir和sofosbuvir固定剂量组合治疗12周；每天paritaprevir/ ombitasvir / ritonavir固定剂量组合加每日两次dasabuvir,无肝硬化治疗12周；以上药物再联合基于体重的ribavirin 使用12周用于有肝硬化的治疗；每天sofosbuvir加simeprevir,无肝硬化的情况治疗12周，有肝硬化的话治疗24周[点击查看原图] 基因型2:

    每天sofosbuvir加基于体重的ribavirin,无肝硬化的情况治疗12周，有肝硬化的话治疗24周[点击查看原图] 基因型3:

    每天sofosbuvir加基于体重的ribavirin治疗24周；替代方案：每天sofosbuvir、基于体重的ribavirin加每周聚乙二醇干扰素治疗12周[点击查看原图] 基因型4:

    每天ledipasvir和sofosbuvir固定剂量组合治疗12周；每天paritaprevir / ombitasvir / ritonavir加基于体重的ribavirin的固定剂量组合治疗12周；或每天sofosbuvir加基于体重的ribavirin治疗24周替代方案：

    § ? 每天sofosbuvir、基于体重的ribavirin加每周聚乙二醇干扰素治疗12周；§ ? 每天sofosbuvir、simeprevir加（或不加）基于体重的ribavirin治疗12周[点击查看原图] 基因型5:

    关于基因型5治疗的数具有限

    § ? 每天sofosbuvir、基于体重的ribavirin加每周聚乙二醇干扰素治疗12周§ ? 替代方案：每周聚乙二醇干扰素加基于体重的ribavirin治疗48周[点击查看原图] 基因型6:

    关于基因型6疗的数具有限

    § ? 每天ledipasvir和sofosbuvir治疗12周

    §

    ? 替代方案：每天sofosbuvir、基于体重的ribavirin加每周聚乙二醇干扰素治疗口服DAAs的常见副作用包括疲劳、恶心、头痛、皮疹、光敏性和失眠。联合使用ribavirin是更可能会出现贫血。

    同时，值得注意的是，最近FDA药物安全交流会上描述了患者同时使用胺碘酮和sofosbuvir时发生了显著的心动过缓。FDA建议目前服用胺碘酮的患者不使用sofosbuvir或sofosbuvir组合药物。

    新药问世

    Daclatasvir

    Daclatasvir是一种研究性NS5A抑制剂，对抑制新病毒**和阻止感染细胞中病毒释放有高效的作用。

    Daclatasvir对所有基因型都有作用，特别是基因型1、2、3,并且对基因型1a的作用要比 1b大一些。对基因型4和5的话作用要更小一些。

    该药约10%由尿液排出，其余经粪便排出。联合sofosbuvir、daclatasvir有抗病毒作用，包括对耐药相关变异的发展起到基因屏障作用。

    一项开放型日本试验中，用daclatasvir加asunaprevir治疗基因型1b感染24周，在不适合或不能耐受干扰素的患者中获得SVR率为87%,在经治患者中获得的SVR率为81%.有肝硬化的患者中91%获得SVR,无肝硬化的患者中84%获得SVR.

    在一项多队列研究（HALLMARK-DUAL）中，也出现了相似的结果，初治患者获得SVR率为90%,经治患者获得SVR率为82%,不适合或不能耐受干扰素患者获得SVR率为82%.

    最近两项关于无肝硬化和有代偿性肝硬化的基因型1感染患者使用daclatasvir、asunaprevir和beclabuvir的研究已经报道。无肝硬化基因型1感染患者（73%为基因型1a）中，初治患者有92%获得SVR12,经治患者有89%获得SVR12.

    关于代偿性肝硬化基因型1感染患者（74%为基因型1a）的试验（UNITY-2），初治患者有93%获得SVR,经治患者有87%获得SVR.当ribavirin联合daclatasvir、asunaprevir、beclabuvir使用时，初治患者获得SVR率为98%,经治患者获得SVR率为93%.

    在ALLY-3试验中，daclatasvir和sofosbuvir联合使用，初治患者获得SVR率为90%,经治患者获得SVR率为86%.性别、年龄和HCV-RNA水平不会影响治疗效果。

    Daclatasvir目前在欧洲经批准联合其他抗病毒药物用于基因型1、2、3和4的治疗，在日本可用与asunaprevir联合用于治疗基因型1b感染。Daclatasvir和sofosbuvir组合在2015年7月获批用于HCV基因型3感染。而daclatasvir和asunaprevir组合FDA获批问题的考虑已由制造商撤回。

    额外制剂

    Grazoprevir /elbasvir是NS3/4A蛋白酶抑制剂grazoprevir和NS5A抑制剂elbasvir的一种研究性药物组合，可以对多种基因型HCV产生作用，并能减少病毒变异活动发展的风险。C-EDGE试验评估了有肝硬化（22%）或无肝硬化的感染基因型1（328例）、4（26例）或6（13例）的患者情况。基因型1感染患者中感染1a和1b是基本平均分配的。

    在立即治疗组中，基因型1a感染患者的SVR12率为92%,基因型1b为99%,基因型4为100%,基因型6为98%.当基线HCV RNA水平为800,000 IU/mL或低于800,000 IU/mL时，SVR率为100%,而基线HCV RNA水平高于800,000 IU/mL时，SVR率为92%.这一组合药最常见的副作用为头痛、疲劳和恶心。

    PEARL-1试验用ombitasvir、paritaprevir/ritonavir加（或不加）基于体重的ribavirin,治疗初治或经治的无肝硬化基因型4感染患者。当增加ribavirin时，初治和经治患者的SVR率均可达100%.当药物组合中不加ribavirin时，初治患者的SVR率为91%,经治患者SVR率为100%.接受ribavirin治疗可能会出现贫血，头痛是一种常见的副作用（发生率29%），但不需要停药。

    Ombitasvir、paritaprevir、ritonavir加ribavirin的组合药在2015年7月获批用于治疗HCV基因型4感染。

    难治患者的治疗方案

    指南建议治疗失代偿性HCV肝硬化患者（Child-PughB级或C），最好由“HCV治疗经验丰富的人员”来进行。

    HCV与肾小球疾病，如有II型冷球蛋白血症的膜增生性肾小球肾炎，所致的慢性肾功能衰竭的发展有关。指南强调，对于肌酐清除率小于30 mL/min的患者，其安全有效的数据无法获得。

    HCV和HIV-1合并感染的患者与HCV单一感染患者和过去HCV治疗无效的患者相比，发展为肝硬化的可能性更大。

    最新结果

    肝硬化—对于代偿期肝硬化患者，grazoprevir/elbasvir加（或不加）ribavirin、sofosbuvir加聚乙二醇干扰素/ribavirin或只有ribavirin（BOSON）的疗效已经报道。

    使用grazoprevir/elbasvir,不加ribavirin也不用长达18周的治疗（与12周相比），会导致以前未治肝硬化患者的SVR率明显提高。有ribavirin治疗12周的SVR率为90%,治疗18周的SVR率为97%,而无ribavirin治疗12周的SVR率为97%,治疗18周的SVR率为94%.对于有或无肝硬化治疗无应答患者，治疗12周（有ribavirin为94%,无ribavirin为91%）和治疗18周（有ribavirin为100%,无ribavirin为97%）的SVR率是相似的。对于经治肝硬化患者，基因型1a感染的SVR12率为94%,基因型1b感染的SVR12率为100%,加ribavirin后病毒的清除无明显改善。

    治疗基因型2肝硬化患者和基因型3有或无肝硬化患者的BOSON研究，使用sofosbuvir加聚乙二醇干扰素/ribavirin治疗12周，或者sofosbuvir加ribavirin治疗16或24周。基因型2感染肝硬化患者的SVR率在所有治疗组中是较高的。对于基因型3感染患者，sofosbuvir加ribavirin联合治疗24周的疗效优于治疗16周。对于基因型3感染的适合用干扰素的患者，sofosbuvir加聚乙二醇干扰素/ribavirin治疗12周的应答率最高。

    HCV/HIV合并感染。HCV和HIV-1合并感染的患者与HCV单一感染的患者相比，发展为肝硬化的可能性更大。如果合并HIV-1感染的患者HCV可以清除的话，晚期肝病的并发症将会减少。

    在过去以干扰素治疗为基础的需要已经限制了合并感染患者的治疗效果。针对HCV基因型1感染的HIV感染患者（72%为基因型1a）与HCV单一感染患者，比较了其使用Grazoprevir/elbasvir加（或不加）ribavirin治疗8周或是12周的疗效。单一感染不接受ribavirin治疗患者的SVR率为98%,合并感染患者为87%,治疗12周的SVR率要比治疗8周高。接受ribavirin额外治疗的患者，单一感染患者的SVR率为93%,合并感染为97%.在置信区间的基础上，不管是否加用ribavirin进行的HCV治疗，获得的SVR率没有差异。

    在关于HCV/HIV合并感染患者的开放标签药物试验中，ombitasvir、paritaprevir/ritonavir、dasabuvir加ribavirin治疗的SVR12率为94%,ledipasvir加sofosbuvir治疗的SVR12率为98%.

    这些结果表明，对于HCV/HIV合并感染患者，DAAs能够成功治疗HCV.

    肾衰竭—对于肾功能衰竭的患者，一项开放标签试验的早期报告最近出炉，是关于未治患者使用ombitasvir、paritaprevir/ritonavir、dasabuvir加（基因型1a）或不加（基因型1b）低剂量ribavirin（200 mg每天）的疗效。研究中2/3的患者肾小球滤过率低于15 mL/min,65%的患者进行了血液透析。13例患者中10例治疗后获得了SVR12.关于肾功能衰竭患者还需要进一步研究来确定最佳治疗。

    遗留问题

    新DAAs药物的出现正在改变着慢性HCV患者的治疗状况。

    然而，这些新药还需要进一步的研究以评估所有HCV基因型的治疗效果；明确初治患者所需的治疗时间；并为代偿期及失代偿期肝硬化（并发肾脏疾病和那些等待肝移植的患者）患者制定最佳治疗方案。

    当然，在所有这些问题背后，一个更大的问题就是我们是否应该治疗缺乏并发症证据的HCV感染无症状患者，还是说只对那些进展期晚期HCV疾病的患者进行治疗。