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快讯丨TAF治疗4年的肝细胞癌发生率低于TDF

2019-06-13 20:52 阅读: 来源:国际肝病网 作者:点滴管 责任编辑:IIYI编辑部
[导读] 5月17日,在第十届全国疑难及重症肝病大会上,我国香港大学司徒伟基教授交流了一项大会发言《在2项大型3期研究中,使用富马酸丙酚替诺福韦(TAF)或富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)治疗长达4年的慢性乙型肝炎患者中肝细胞癌的发生率和临床特征》[1],研究显示两种药物治疗后患者的肝细胞癌发生率不同,富马酸丙酚替诺福韦(TAF)组在数值上更低(但无统计学意义)。详细内容介绍如下。
5月17日,在第十届全国疑难及重症肝病大会上,我国香港大学司徒伟基教授交流了一项大会发言《在2项大型3期研究中,使用富马酸丙酚替诺福韦(TAF)或富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)治疗长达4年的慢性乙型肝炎患者中肝细胞癌的发生率和临床特征》[1],研究显示两种药物治疗后患者的肝细胞癌发生率不同,富马酸丙酚替诺福韦(TAF)组在数值上更低(但无统计学意义)。详细内容介绍如下。

试验设计

2项大型全球3期研究共纳入了1298例初治或经治慢性乙型肝炎患者,将其随机分配(2:1),分别给予富马酸丙酚替诺福韦(TAF)25mg,每日一次,或富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)300mg,每日一次治疗。最初计划双盲阶段为期3年(144周),随后开放标签,所有患者给予富马酸丙酚替诺福韦(TAF)治疗至第8年(第384周)。约40%的患者在第96周时开放标签,接受了富马酸丙酚替诺福韦(TAF)治疗。

主要研究结果和发现

治疗4年期间,共有16例患者发生肝细胞癌,富马酸丙酚替诺福韦(TAF)组7/866例(0.8%),富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)组9/432例(2.1%),P=0.062。其中,双盲阶段有10例患者(0.8%)发生肝细胞癌:富马酸丙酚替诺福韦(TAF)组4/866例(0.5%),富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)组6/432例(1.4%)(P=0.092),图1。


快讯丨富马酸丙酚替诺福韦(TAF)治疗4年的肝细胞癌发生率低于富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)

图1.双盲阶段两个治疗组的肝癌发生率

总体来看,发生肝细胞癌的患者多为男性、年龄较大、亚洲人、HBeAg阴性和基因C型,绝大部分为经治患者(仅1例除外)。大多数患者有肝硬化和(或)FibroTest评分提示有进展期纤维化或肝硬化。两个治疗组发生肝细胞癌患者的基线特征基本相似,但富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)组患者有肝硬化病史者更多,且发生肝细胞癌的中位时间较短。

双盲阶段发生肝癌的这10例患者在治疗96周时多数(60%)都检测不到病毒(HBVDNA<29IU/mL),但仅有1例(10%)患者的转氨酶(ALT)水平正常(按美国肝病学会2016标准,正常值为男性<30U/L,女性<19U/L),如图2。


快讯丨富马酸丙酚替诺福韦(TAF)治疗4年的肝细胞癌发生率低于富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)

图2.双盲阶段发生肝癌的患者的治疗应答

开放标签阶段,富马酸丙酚替诺福韦(TAF)组和富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)组各有3例患者发生肝细胞癌,富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)的3例肝细胞癌均发生于开放标签[换用富马酸丙酚替诺福韦(TAF)]后48周内。这些患者在治疗48周时病毒水平都已转阴,但直到治疗96周,也仅有1例患者转氨酶水平恢复正常。

结论与讨论

乙肝抗病毒治疗的终极目标之一是减少肝癌的发生,因此不同口服抗病毒药物治疗后,肝癌的发生率是否存在差异,一直是临床关注的话题。在刚刚结束的EASL年会上,我国香港学者,报告了一项大样本研究[8](样本量近三万例),数据显示,富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)治疗后的肝癌风险低于恩替卡韦治疗。


快讯丨富马酸丙酚替诺福韦(TAF)治疗4年的肝细胞癌发生率低于富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)

快讯丨富马酸丙酚替诺福韦(TAF)治疗4年的肝细胞癌发生率低于富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)

图3.中国香港研究富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)和恩替卡韦(ETV)治疗的5年肝癌累积发生率

而本研究提示,富马酸丙酚替诺福韦(TAF)治疗治疗4年的肝癌发生率在数值上低于富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF),无统计学意义。

越来越多的研究提示,不同的口服抗病毒药物其降低肝癌风险的作用存在差异。这种差异与HBVDNA和HBsAg的水平进一步下降有关,同时也与ALT复常,特别是在治疗早期的ALT复常相关[9~11]。ALT早期复常与肝硬化、肝癌风险显著下降可能相关。本研究双盲阶段,尚有40%发生肝细胞癌的患者HBVDNA没有达到29IU/mL,90%的肝癌患者转氨酶异常(AASLD标准男性<30U/L,女性<19U/L),表现出与其他研究一致的趋势。与富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)相比,富马酸丙酚替诺福韦(TAF)治疗可取得更高的ALT复常率(图4)。


快讯丨富马酸丙酚替诺福韦(TAF)治疗4年的肝细胞癌发生率低于富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)

图4.全球III期试验中富马酸丙酚替诺福韦(TAF)与富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)治疗后的复常率

总之,我国是肝癌大国,其中85%以上的肝癌与乙肝感染有关[12]。预防和减少乙肝患者发展为肝癌,是减轻我国肝癌疾病负担的重要举措。临床有必要对这一问题加以重视,开展更多的实践和研究,从而更好地指导临床用药,力求将乙肝患者的肝癌风险降至最低。

参考文献:

1.Way-KaySeto,MariaButi,YoungSukLim,etal.在2项大型3期研究中,使用丙酚替诺福韦(TAF)或富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)治疗长达4年的慢性乙型肝炎(CHB)患者中肝细胞癌(HCC)的发生率和临床特征.第十届全国疑难及重症肝病大会.

2.ButiM,GaneEd,SetoWK,etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisBvirusinfection:arandomised,double-blind,phase3,non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016;1:196–206.

3.ChanHL,Fung,SetoWK,etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofHBeAg-positivechronichepatitisBvirusinfection:arandomised,double-blind,phase3,non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016;1:185–95

4.AgarwalK,BrunettoM,SetoWK,etal.96?weekstreatmentoftenofoviralafenamidevs.tenofovirdisoproxilfumarateforhepatitisBvirusinfection.JHepatol.2018Apr;68(4):672-681.

5.ChanHL,LimYS,SetoWK,etal.ThreeYearEfficacyandSafetyofTenofovirAlafenamide(TAF)ComparedtoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inHbeag-NegativeandHbeag-PositivePatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018Poster381.

6.EASL.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol.2017Aug;67(2):370-398.

7.TerraultNA,LokAS,McMahonBJ,etal.UpdateonPrevention,Diagnosis,andTreatmentandofChronicHepatitisB:AASLD2018HepatitisBGuidance.Hepatology.2018,https://doi.org/10.1002/hep.29800

8.YipCF,WongWS,TseYK,etal.TenofovirtreatmenthaslowerriskofhepatocellularcarcinomathanentecavirtreatmentinpatientswithchronichepatitisB.EASL2019.LBO-03.

9.PapatheodoridisGV,etal.ALTLevelsandRiskofHepatocellularCarcinoma(HCC)inCaucasianChronicHepatitisB(CHB)PatientsUnderLong-TermTherapywithEntecavir(ETV)orTenofovirDisoproxilFumarate(TDF).AASLD2018,Oral265.

10.ChoiJ,LimYS,HanSB,etal.ComprehensiveAnalysisfortheImpactofon-TreatmentIntermediateEndpointsonOutcomesofHbeag(+)ChronicHepatitisBAASLD2018,Oral267.

11.YipCF,WongGL,TseYK,?etal.Doesearlyon-treatmentALTnormalizationreducetheriskofHCCinpatientswithchronichepatitisB?–Aterritory-widestudyof21,182subjects.APASL2018.YIA-C-05.

12.WangMJ,WangYT,FengXS,etal.ContributionofhepatitisBvirusandhepatitisCvirustolivercancerinChinanorthareas:ExperienceoftheChineseNationalCancerCenter.IntJInfectDis.2017;65:15-21.

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