中间风险非肌层浸润性膀胱癌的辅助治疗选择
2026-03-02 15:54
阅读：207
来源：爱爱医
作者：谭国斌
责任编辑：点滴管
[导读] 在泌尿外科的日常工作中，非肌层浸露性膀胱癌（NMIBC）是最常见的膀胱肿瘤类型。根据欧洲泌尿协会（EAU）的风险分层标准，患者被划分为低危、中间风险和高危三类，以指导个体化的治疗决策。其中，中间风险（IR-NMIBC）患者占据了相当大的比例，其特点是肿瘤具有一定的复发倾向但进展风险相对较低。这类患者的管理目标主要是预防肿瘤复发，从而减少重复经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）带来的并发症和生活质量下降。
在泌尿外科的日常工作中，非肌层浸露性膀胱癌（NMIBC）是最常见的膀胱肿瘤类型。根据欧洲泌尿协会（EAU）的风险分层标准，患者被划分为低危、中间风险和高危三类，以指导个体化的治疗决策。其中，中间风险（IR-NMIBC）患者占据了相当大的比例，其特点是肿瘤具有一定的复发倾向但进展风险相对较低。这类患者的管理目标主要是预防肿瘤复发，从而减少重复经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）带来的并发症和生活质量下降。
目前指南推荐对于IR-NMIBC患者，在完成TURBT后进行辅助性的膀胱内灌注治疗，包括使用卡介苗（BCG）或化疗药物如丝裂霉素C（MMC）。然而，近年来全球范围内出现了BCG供应短缺的问题，这使得临床上对替代方案的需求日益增加。在此背景下，深入理解现有证据中关于MMC疗效的数据变得尤为重要。最近发表的一篇系统综述与荟萃分析《The Role of Mitomycin C in Intermediate-risk Non–muscle-invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis》为我们提供了当前较为全面的证据总结，尤其聚焦于不同剂量和疗程的MMC在IR-NMIBC中的应用效果[1]。本文将对该研究进行解读，并探讨其在临床决策中的指导意义。
一、MMC与BCG：短期防复发效果相当，为临床提供了有力替代选项
该研究[1]纳入了14项前瞻性研究，其中11项用于复发无病生存率（RFS）的荟萃分析，共涉及4525例患者。结果显示，接受含维持期的MMC诱导+维持治疗的患者，1年、2年和5年的RFS率分别为84%（95% CI 79–89%）、75%（95% CI 68–82%）和51%（95% CI 40–63%）[1]。而接受BCG维持治疗的患者，对应时间点的RFS率分别为88%（95% CI 83–94%）、78%（95% CI 67–89%）和66%（95% CI 57–75%）[1]。
值得注意的是，在2年随访时，BCG维持组的RFS率为78%，而使用40 mg MMC并配合维持治疗的组别达到了76%[1]。两者之间的差异没有统计学显著性。这意味着在防止肿瘤早期复发方面，合理使用的MMC可以达到与BCG相近的效果。这一发现具有重要的现实意义，尤其是在BCG供应不稳定的情况下，我们可以更有信心地选择MMC作为一线治疗手段。
研究还显示单独接受TURBT而不进行任何膀胱内灌注治疗的患者，其1年和2年的RFS率仅为59%和51%，明显低于接受任何一种辅助治疗的群体[1]。这再次强调了术后辅助干预的重要性——仅靠手术并不能有效控制中间风险患者的复发趋势。因此，无论选择BCG还是MMC，积极启动膀胱内治疗是必要的。
二、剂量影响疗效：40 mg优于30 mg，应优先考虑足量给药
该研究一个关键的发现是不同剂量MMC之间的疗效差异。分析表明，采用40 mg MMC进行维持治疗的患者，2年RFS率为76%（95% CI 69–84%），而使用30 mg剂量的患者则为66%（95% CI 60–72%）[1]。进一步的meta回归分析也证实，相较于30 mg，40 mg剂量在1年、2年及5年RFS上均显示出优势（OR分别为1.13、1.17和1.21，均P<0.05）[1]。
这个结果提示我们，MMC并非“有就行”，剂量的选择直接影响治疗效果。过去由于担心局部刺激或全身毒性，部分医生可能倾向于使用较低剂量（如30 mg），但现在看来这种保守策略可能会牺牲一部分疗效。结合本研究的数据，建议在患者耐受的前提下，优先选用40 mg的标准剂量进行灌注，以最大化预防复发的效果。
同时需要注意的是，虽然20 mg剂量的研究数量较少，但从初步数据来看其2年RFS率反而较高（79%）[1]，但这很可能是由于纳入人群特征或研究设计异质性所致，不能作为支持更低剂量的依据。总体而言，当前证据更支持40 mg作为维持治疗阶段的优选剂量。
三、维持疗程时长未见明显增益：一年疗程已足够，无需过度延长
另一个困扰临床医生的问题是维持治疗需要持续多久才合适。传统观念认为“越久越好”，但该研究对此提出了挑战。通过对不同维持时长的研究进行比较发现，短期维持（<1年，通常为3–6个月）与标准1年维持在2年RFS（69% vs 75%）和5年RFS（54% vs 50%）上并无显著差异[1]。
也就是说，尽管有些方案尝试延长至2年甚至3年，但并未带来额外的复发预防获益。考虑到长期频繁的膀胱灌注会增加患者的不适感、依从性下降以及潜在的累积毒性风险，这一发现实际上有助于优化治疗流程。它提示我们，对于大多数IR-NMIBC患者而言，执行规范的1年维持计划已经足够，不必盲目追求更长的治疗周期。
当然，这一结论仍需更多高质量研究验证，特别是直接比较不同维持时长的随机对照试验。但在现有证据下，我们可以更加理性地权衡治疗强度与患者负担之间的关系，避免不必要的医疗资源消耗和患者痛苦。
四、联合热疗（HIVEC）前景可期，但尚未超越标准MMC方案
近年来，膀胱内热化疗（HIVEC）作为一种新兴技术受到关注，其原理是在加热条件下灌注MMC，理论上可增强药物渗透性和细胞杀伤能力。本研究中有一项观察性研究评估了HIVEC-MMC的效果，结果显示其1年和2年RFS分别达到91%和78%，表现优异[1]。
然而，当与标准40 mg MMC维持方案对比时，HIVEC的优势并不突出——后者1年RFS为89%，2年为76%[1]。两者差距微小，且缺乏足够的随机对照数据支持HIVEC具有压倒性优势。HIVEC需要专门设备和技术支持，成本较高，普及度有限。
因此，现阶段我们可以认为HIVEC是一种有效的可选方案，尤其适用于对常规治疗反应不佳或依从性差的特定患者，但它尚不能取代标准MMC成为主流推荐。未来仍需更多大规模RCT来明确其定位。
五、MMC局部与全身不良事件发生率低于BCG
除了疗效，安全性同样是决定治疗选择的重要因素。该研究汇总数据显示，接受MMC治疗的患者局部不良事件（如排尿困难、尿急等）发生率为15%–42%，系统性不良事件（如过敏皮疹）为2%–14%[1]；相比之下，BCG治疗的相应数值更高，一项研究指出其局部AE高达54%，系统性AE达21%[1]。
这意味着MMC不仅疗效不劣于BCG，在耐受性方面还具有一定优势。特别是在老年患者或合并基础疾病的群体中，较低的毒副作用意味着更高的治疗依从性和更好的生活质量。这一点在制定个体化治疗方案时值得充分考量。
所有研究中报告的疾病进展率都非常低（4%–10%），且在不同治疗组之间无明显差异[2]。这也印证了一个基本共识：对于IR-NMIBC患者，主要矛盾在于控制复发而非阻止进展，因此治疗策略应围绕降低复发率展开。
六、当前证据局限与未来方向
尽管这项系统综述为我们提供了宝贵的整合证据，但也必须清醒认识到其内在局限。纳入的研究多数年代较早，最早可追溯到1980年代，当时的TURBT技术水平、影像诊断能力和病理评估标准远不如今天精准，可能存在较高的残余病灶率，从而影响复发率的客观评价。
各研究间存在显著的异质性：MMC的剂量（20 mg、30 mg、40 mg）、稀释体积、灌注频率、维持周期均不统一，导致难以精确比较具体方案间的优劣。而且许多研究未实施术后即刻单次灌注这一现行标准操作，也可能削弱了整体疗效的表现。
更重要的是，目前仍缺乏足够权威的头对头RCT来直接回答“哪种MMC方案最优”这一核心问题。例如，是否有必要坚持完整的1年维持？能否通过调整频次实现类似效果？这些问题仍有待探索。
因此，作者呼吁开展新一代的前瞻性多中心RCT，专门针对符合最新EAU定义的IR-NMIBC人群，比较不同MMC剂量（尤其是40 mg vs 30 mg）、不同维持时长（如6个月 vs 12个月）以及是否联合热疗等策略的疗效与安全性。唯有如此，才能真正建立起基于高质量证据的规范化治疗路径。
七、结论
在临床工作中，我们经常面对纷繁复杂的治疗选择，我们不能仅凭经验或惯性行事。特别是在BCG短缺成为常态的今天，我们必须依托最新的科学证据，为患者做出最优决策。这篇系统综述的价值正在于此——它不是提出全新疗法，而是系统梳理已有数据，帮助我们在不确定性中找到相对确定的方向。
我们分享这篇文章，是因为它给出了三个清晰的临床启示：第一，MMC是可以信赖的BCG替代方案；第二，40 mg剂量比30 mg更具优势；第三，1年维持已足够，不必强求更长时间。这些结论可以直接转化为门诊沟通中的专业建议，提升我们的诊疗底气。
它也提醒我们要正视当前证据的不足，推动更严谨的研究落地。只有不断学习、批判性思考并积极参与临床研究，才能真正推动学科进步，惠及更多患者。
该研究为中间风险NMIBC患者的膀胱内治疗提供了坚实的数据支撑。在临床工作中，我们可以据此更加自信地向患者解释：“如果您不适合或无法获得BCG，使用40 mg丝裂霉素C进行规律的诱导加维持治疗，是一个同样有效且更安全的选择。” 这不仅是对患者负责，也是现代循证医学精神的体现。
参考文献：
[1] Scilipoti P, ?lusarczyk A, de Angelis M, et al. The Role of Mitomycin C in Intermediate-risk Non-muscle-invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Oncol. 2024;7(6):1293-1302.
[2] Matulay JT, Li R, Hensley PJ, et al. Contemporary Outcomes of Patients with Nonmuscle-Invasive Bladder Cancer Treated with bacillus Calmette-Guérin: Implications for Clinical Trial Design. J Urol. 2021;205(6):1612-1621.
目前指南推荐对于IR-NMIBC患者，在完成TURBT后进行辅助性的膀胱内灌注治疗，包括使用卡介苗（BCG）或化疗药物如丝裂霉素C（MMC）。然而，近年来全球范围内出现了BCG供应短缺的问题，这使得临床上对替代方案的需求日益增加。在此背景下，深入理解现有证据中关于MMC疗效的数据变得尤为重要。最近发表的一篇系统综述与荟萃分析《The Role of Mitomycin C in Intermediate-risk Non–muscle-invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis》为我们提供了当前较为全面的证据总结，尤其聚焦于不同剂量和疗程的MMC在IR-NMIBC中的应用效果[1]。本文将对该研究进行解读，并探讨其在临床决策中的指导意义。
一、MMC与BCG：短期防复发效果相当，为临床提供了有力替代选项
该研究[1]纳入了14项前瞻性研究，其中11项用于复发无病生存率（RFS）的荟萃分析，共涉及4525例患者。结果显示，接受含维持期的MMC诱导+维持治疗的患者，1年、2年和5年的RFS率分别为84%（95% CI 79–89%）、75%（95% CI 68–82%）和51%（95% CI 40–63%）[1]。而接受BCG维持治疗的患者，对应时间点的RFS率分别为88%（95% CI 83–94%）、78%（95% CI 67–89%）和66%（95% CI 57–75%）[1]。
值得注意的是，在2年随访时，BCG维持组的RFS率为78%，而使用40 mg MMC并配合维持治疗的组别达到了76%[1]。两者之间的差异没有统计学显著性。这意味着在防止肿瘤早期复发方面，合理使用的MMC可以达到与BCG相近的效果。这一发现具有重要的现实意义，尤其是在BCG供应不稳定的情况下，我们可以更有信心地选择MMC作为一线治疗手段。
研究还显示单独接受TURBT而不进行任何膀胱内灌注治疗的患者，其1年和2年的RFS率仅为59%和51%，明显低于接受任何一种辅助治疗的群体[1]。这再次强调了术后辅助干预的重要性——仅靠手术并不能有效控制中间风险患者的复发趋势。因此，无论选择BCG还是MMC，积极启动膀胱内治疗是必要的。
二、剂量影响疗效：40 mg优于30 mg，应优先考虑足量给药
该研究一个关键的发现是不同剂量MMC之间的疗效差异。分析表明，采用40 mg MMC进行维持治疗的患者，2年RFS率为76%（95% CI 69–84%），而使用30 mg剂量的患者则为66%（95% CI 60–72%）[1]。进一步的meta回归分析也证实，相较于30 mg，40 mg剂量在1年、2年及5年RFS上均显示出优势（OR分别为1.13、1.17和1.21，均P<0.05）[1]。
这个结果提示我们，MMC并非“有就行”，剂量的选择直接影响治疗效果。过去由于担心局部刺激或全身毒性，部分医生可能倾向于使用较低剂量（如30 mg），但现在看来这种保守策略可能会牺牲一部分疗效。结合本研究的数据，建议在患者耐受的前提下，优先选用40 mg的标准剂量进行灌注，以最大化预防复发的效果。
同时需要注意的是，虽然20 mg剂量的研究数量较少，但从初步数据来看其2年RFS率反而较高（79%）[1]，但这很可能是由于纳入人群特征或研究设计异质性所致，不能作为支持更低剂量的依据。总体而言，当前证据更支持40 mg作为维持治疗阶段的优选剂量。
三、维持疗程时长未见明显增益：一年疗程已足够，无需过度延长
另一个困扰临床医生的问题是维持治疗需要持续多久才合适。传统观念认为“越久越好”，但该研究对此提出了挑战。通过对不同维持时长的研究进行比较发现，短期维持（<1年，通常为3–6个月）与标准1年维持在2年RFS（69% vs 75%）和5年RFS（54% vs 50%）上并无显著差异[1]。
也就是说，尽管有些方案尝试延长至2年甚至3年，但并未带来额外的复发预防获益。考虑到长期频繁的膀胱灌注会增加患者的不适感、依从性下降以及潜在的累积毒性风险，这一发现实际上有助于优化治疗流程。它提示我们，对于大多数IR-NMIBC患者而言，执行规范的1年维持计划已经足够，不必盲目追求更长的治疗周期。
当然，这一结论仍需更多高质量研究验证，特别是直接比较不同维持时长的随机对照试验。但在现有证据下，我们可以更加理性地权衡治疗强度与患者负担之间的关系，避免不必要的医疗资源消耗和患者痛苦。
四、联合热疗（HIVEC）前景可期，但尚未超越标准MMC方案
近年来，膀胱内热化疗（HIVEC）作为一种新兴技术受到关注，其原理是在加热条件下灌注MMC，理论上可增强药物渗透性和细胞杀伤能力。本研究中有一项观察性研究评估了HIVEC-MMC的效果，结果显示其1年和2年RFS分别达到91%和78%，表现优异[1]。
然而，当与标准40 mg MMC维持方案对比时，HIVEC的优势并不突出——后者1年RFS为89%，2年为76%[1]。两者差距微小，且缺乏足够的随机对照数据支持HIVEC具有压倒性优势。HIVEC需要专门设备和技术支持，成本较高，普及度有限。
因此，现阶段我们可以认为HIVEC是一种有效的可选方案，尤其适用于对常规治疗反应不佳或依从性差的特定患者，但它尚不能取代标准MMC成为主流推荐。未来仍需更多大规模RCT来明确其定位。
五、MMC局部与全身不良事件发生率低于BCG
除了疗效，安全性同样是决定治疗选择的重要因素。该研究汇总数据显示，接受MMC治疗的患者局部不良事件（如排尿困难、尿急等）发生率为15%–42%，系统性不良事件（如过敏皮疹）为2%–14%[1]；相比之下，BCG治疗的相应数值更高，一项研究指出其局部AE高达54%，系统性AE达21%[1]。
这意味着MMC不仅疗效不劣于BCG，在耐受性方面还具有一定优势。特别是在老年患者或合并基础疾病的群体中，较低的毒副作用意味着更高的治疗依从性和更好的生活质量。这一点在制定个体化治疗方案时值得充分考量。
所有研究中报告的疾病进展率都非常低（4%–10%），且在不同治疗组之间无明显差异[2]。这也印证了一个基本共识：对于IR-NMIBC患者，主要矛盾在于控制复发而非阻止进展，因此治疗策略应围绕降低复发率展开。
六、当前证据局限与未来方向
尽管这项系统综述为我们提供了宝贵的整合证据，但也必须清醒认识到其内在局限。纳入的研究多数年代较早，最早可追溯到1980年代，当时的TURBT技术水平、影像诊断能力和病理评估标准远不如今天精准，可能存在较高的残余病灶率，从而影响复发率的客观评价。
各研究间存在显著的异质性：MMC的剂量（20 mg、30 mg、40 mg）、稀释体积、灌注频率、维持周期均不统一，导致难以精确比较具体方案间的优劣。而且许多研究未实施术后即刻单次灌注这一现行标准操作，也可能削弱了整体疗效的表现。
更重要的是，目前仍缺乏足够权威的头对头RCT来直接回答“哪种MMC方案最优”这一核心问题。例如，是否有必要坚持完整的1年维持？能否通过调整频次实现类似效果？这些问题仍有待探索。
因此，作者呼吁开展新一代的前瞻性多中心RCT，专门针对符合最新EAU定义的IR-NMIBC人群，比较不同MMC剂量（尤其是40 mg vs 30 mg）、不同维持时长（如6个月 vs 12个月）以及是否联合热疗等策略的疗效与安全性。唯有如此，才能真正建立起基于高质量证据的规范化治疗路径。
七、结论
在临床工作中，我们经常面对纷繁复杂的治疗选择，我们不能仅凭经验或惯性行事。特别是在BCG短缺成为常态的今天，我们必须依托最新的科学证据，为患者做出最优决策。这篇系统综述的价值正在于此——它不是提出全新疗法，而是系统梳理已有数据，帮助我们在不确定性中找到相对确定的方向。
我们分享这篇文章，是因为它给出了三个清晰的临床启示：第一，MMC是可以信赖的BCG替代方案；第二，40 mg剂量比30 mg更具优势；第三，1年维持已足够，不必强求更长时间。这些结论可以直接转化为门诊沟通中的专业建议，提升我们的诊疗底气。
它也提醒我们要正视当前证据的不足，推动更严谨的研究落地。只有不断学习、批判性思考并积极参与临床研究，才能真正推动学科进步，惠及更多患者。
该研究为中间风险NMIBC患者的膀胱内治疗提供了坚实的数据支撑。在临床工作中，我们可以据此更加自信地向患者解释：“如果您不适合或无法获得BCG，使用40 mg丝裂霉素C进行规律的诱导加维持治疗，是一个同样有效且更安全的选择。” 这不仅是对患者负责，也是现代循证医学精神的体现。
参考文献：
[1] Scilipoti P, ?lusarczyk A, de Angelis M, et al. The Role of Mitomycin C in Intermediate-risk Non-muscle-invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol Oncol. 2024;7(6):1293-1302.
[2] Matulay JT, Li R, Hensley PJ, et al. Contemporary Outcomes of Patients with Nonmuscle-Invasive Bladder Cancer Treated with bacillus Calmette-Guérin: Implications for Clinical Trial Design. J Urol. 2021;205(6):1612-1621.
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