肾上腺腺瘤伴MACS患者的骨骼健康风险
2026-03-02 16:58
阅读：153
来源：爱爱医
作者：谭国斌
责任编辑：点滴管
[导读] 近期发表于《Journal of Bone and Mineral Research》的一篇系统综述与荟萃分析（Rimesh Pal等，2024）为我们提供了关于MACS与骨折和骨质疏松风险之间关系的高质量证据。该研究整合了16项观察性研究的数据，涵盖近2000例患者，全面评估了MACS对骨折发生率、骨密度（BMD）、骨微结构及骨转换标志物的影响。作为一线临床医生，我们有必要深入解读这项研究，并将其核心发现转化为可操作的临床实践策略，以改善患者的长期预后。
在日常临床工作中，肾上腺偶发瘤（adrenal incidentalomas, AIs）的检出率随着影像学技术的普及而逐年上升。这些偶然发现的肾上腺占位中，一部分患者存在轻度自主皮质醇分泌（mild autonomous cortisol secretion, MACS），也称为亚临床性库欣综合征（subclinical hypercortisolism, SH）。这类患者缺乏典型的库欣表现，如满月脸、水牛背或皮肤紫纹，因此容易被忽视。然而，近年来越来越多的研究提示，即使没有明显体征，MACS仍可能对代谢、心血管系统以及骨骼健康造成显著影响。
近期发表于《Journal of Bone and Mineral Research》的一篇系统综述与荟萃分析（Rimesh Pal等，2024）为我们提供了关于MACS与骨折和骨质疏松风险之间关系的高质量证据[1]。该研究整合了16项观察性研究的数据，涵盖近2000例患者，全面评估了MACS对骨折发生率、骨密度（BMD）、骨微结构及骨转换标志物的影响。作为一线临床医生，我们有必要深入解读这项研究，并将其核心发现转化为可操作的临床实践策略，以改善患者的长期预后。
一、骨折和骨质疏松在MACS患者中的高患病率不容忽视
该荟萃分析最值得关注的结果之一是，MACS患者中任何类型骨折（包括椎体和非椎体）的汇总患病率为43%，其中椎体骨折高达45%，而骨质疏松或骨量减少的比例更是达到50%[1]。这意味着，在每两名MACS患者中，就有一人存在骨密度下降或已发生脆性骨折的风险。尽管部分原始研究因诊断标准不一（如使用1.8 μg/dL或5.0 μg/dL作为1mg地塞米松抑制试验后的皮质醇切点）导致异质性较高，但敏感性分析显示，即便仅纳入采用当前ESE-ENSAT指南推荐标准（即1mg DST后皮质醇 > 1.8 μg/dL）的研究，结果依然稳健。
这一数据提醒我们，在面对一个无典型库欣症状的肾上腺腺瘤患者时，不能因其“看似正常”而放松警惕。相反，应主动筛查其骨骼状况。特别是椎体骨折，多数为形态学上的压缩性改变（morphometric fractures），常无明显疼痛或功能障碍，极易漏诊。若不通过胸腰椎X线或双能X线吸收法（DXA）附带的椎体骨折评估（VFA）进行专门检查，很可能错过早期干预窗口。
二、MACS显著增加骨折与骨质疏松的发生风险
研究进一步比较了MACS患者与非功能性肾上腺腺瘤患者的结局差异。结果显示，MACS患者发生任何骨折的风险是后者的1.61倍（OR=1.61），椎体骨折风险更高达2.10倍（OR=2.10），骨质疏松/骨量减少的风险也增加了约46%（OR=1.46）[1]。这些效应量在统计学上均具有显著意义，且在排除年龄偏倚较大的研究后仍保持稳定。
这表明，MACS本身就是一个独立于年龄、性别等因素的骨折危险因素。临床上，当我们评估一位60岁女性患者的骨折风险时，除了考虑绝经状态、体重指数、既往跌倒史外，还必须将是否存在MACS纳入考量。尤其是在合并高血压、糖尿病、肥胖等常见共病的情况下，更需警惕多重代谢紊乱叠加对骨骼系统的累积损害。
三、BMD降低虽轻微，但骨质量受损更为关键
有趣的是，虽然MACS患者整体骨折风险明显升高，但其腰椎和股骨颈BMD的绝对值下降幅度并不大——荟萃分析显示平均差异仅为0.07 g/cm2和0.05 g/cm2[1]。这一变化在常规DXA报告中可能仅表现为Z评分轻微下降，不足以单独解释如此高的骨折风险。
这恰恰揭示了一个重要临床概念：在糖皮质激素暴露状态下，骨折风险更多源于骨质量而非骨密度的恶化。骨质量包括骨小梁结构完整性、骨转换动态平衡、矿化程度等多个维度。该研究引用的少数几项高级影像学数据显示，MACS患者的骨小梁评分（TBS）显著降低，提示椎体内部微观结构破坏；高分辨率外周定量CT（HR-pQCT）亦发现桡骨远端的体积骨密度、骨小梁厚度和骨体积分数均下降[1]。这些结构性缺陷使得骨骼在承受轻微外力时更容易发生断裂。
因此，单纯依赖BMD评估MACS患者的骨折风险存在局限。对于此类患者，建议结合TBS分析（若设备支持）或其他临床风险评估工具（如FRAX?，必要时可酌情调整权重）进行综合判断。
四、骨转换标志物（BTMs）变化趋势一致，但现有数据尚有限
关于骨代谢活性，该研究尝试汇总了骨形成标志物（如骨钙素OC、PINP）和骨吸收标志物（如CTX、TRAP-5b）的数据。尽管个别研究提示MACS患者存在骨形成受抑、骨吸收增强的趋势，但荟萃分析未能得出统计学显著结论，主要受限于可用数据较少且检测方法不统一[1]。
不过，从病理生理机制上看，糖皮质激素确实会直接抑制成骨细胞功能并延长破骨细胞寿命，导致净骨丢失。因此，即使目前BTMs未能在群体层面显示出显著差异，也不能否定其在个体管理中的潜在价值。例如，对于计划接受手术治疗的MACS患者，术前术后监测BTMs变化，有助于评估肾上腺切除后的恢复情况以及抗骨质疏松治疗的反应。
五、年龄、性别、尿游离皮质醇均未预测骨折风险
本研究还进行了元回归分析，试图寻找能够预测MACS患者骨折风险的临床或生化指标，包括年龄、性别、24小时尿游离皮质醇（UFC）和硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）。令人意外的是，这些变量均未能成为独立预测因子，模型仅能解释13.3%的异质性[1]。
这一结果提示，不能简单地根据某项实验室数值高低来判断某个MACS患者是否需要干预。有些患者UFC轻度升高但无骨折，而另一些UFC接近正常的患者却已出现椎体压缩。这再次强调了全面评估的重要性——我们需要关注的是“整体表型”，而非单一参数。这也反映出当前诊断标准仍有优化空间，未来或许需要结合多模态指标（如昼夜节律、ACTH水平动态变化、唾液皮质醇等）建立更精准的风险分层体系。
六、临床管理建议
基于上述证据，我们应在临床工作中建立针对MACS患者的规范化骨骼健康管理流程：
1. 常规筛查：所有确诊为肾上腺腺瘤的患者，一旦明确存在MACS，无论有无症状，均应接受基础骨健康评估。至少包括腰椎和髋部BMD测定，并强烈推荐行胸腰椎X线或VFA筛查隐匿性椎体骨折。
2. 风险分层与监测：对于已发现低BMD或骨折者，应启动抗骨质疏松治疗。首选双膦酸盐类药物，已有研究显示阿仑膦酸钠、氯屈膦酸钠等可在MACS人群中提升BMD、降低骨折风险。同时定期随访BMD和临床症状。
3. 生活方式干预：强调充足钙摄入、维生素D补充、规律负重运动和防跌倒教育，这些都是防治骨质疏松的基础措施。
4. 手术决策参考：对于符合手术指征的单侧MACS患者（如肿瘤较大、进展快、合并严重代谢并发症），除评估心肺耐受性外，也应将骨骼状况作为围术期管理重点。术后仍需继续监测骨代谢指标，部分患者可能仍需长期药物干预。
5. 多学科协作：鼓励内分泌科、泌尿外科/普外科、放射科和骨质疏松专科之间的沟通协作，确保患者在整个诊疗过程中获得连贯、系统的照护。
七、研究局限性与未来方向
当然，我们也应客观看待该研究的局限性。纳入研究多为横断面设计，因果推断能力有限；部分关键数据（如BTMs、HR-pQCT）样本量小，结论有待验证；缺乏按性别、绝经状态、肿瘤大小等细分人群的亚组分析。出版偏倚的存在提示可能存在一些阴性结果未被发表。
未来需开展前瞻性队列研究，追踪MACS患者长期骨骼结局，探索更优的生物标志物组合，并评估不同治疗策略（手术 vs 药物保守治疗）对骨折风险的实际影响。也有必要在中国人群中验证这些国际研究结果是否适用，因为种族、饮食习惯和医疗模式可能存在差异。
八、结论
总而言之，这篇系统综述为我们敲响了警钟：肾上腺腺瘤伴轻度皮质醇自主分泌并非“良性旁观者”，而是潜藏的骨骼健康威胁者。它促使我们在临床工作中转变观念——不再满足于“没有典型症状就是安全”的思维定式，而是主动出击，系统筛查、科学评估、及时干预。
分享这项研究成果的目的，在于希望每一位接诊肾上腺病变患者的同仁都能记住：每一次影像报告上的“肾上腺结节”，都可能是通往骨质疏松和骨折风险的大门。唯有提高警觉、规范评估，才能真正实现早发现、早预防、早治疗，守护患者的骨骼健康。
参考文献：
[1] Pal R, Banerjee M, Prasad TN, et al. Fracture risk and bone health in adrenal adenomas with mild autonomous cortisol secretion/subclinical hypercortisolism: a systematic review, meta-analysis and meta-regression. J Bone Miner Res. 2024;39(7):885-897.
近期发表于《Journal of Bone and Mineral Research》的一篇系统综述与荟萃分析（Rimesh Pal等，2024）为我们提供了关于MACS与骨折和骨质疏松风险之间关系的高质量证据[1]。该研究整合了16项观察性研究的数据，涵盖近2000例患者，全面评估了MACS对骨折发生率、骨密度（BMD）、骨微结构及骨转换标志物的影响。作为一线临床医生，我们有必要深入解读这项研究，并将其核心发现转化为可操作的临床实践策略，以改善患者的长期预后。
一、骨折和骨质疏松在MACS患者中的高患病率不容忽视
该荟萃分析最值得关注的结果之一是，MACS患者中任何类型骨折（包括椎体和非椎体）的汇总患病率为43%，其中椎体骨折高达45%，而骨质疏松或骨量减少的比例更是达到50%[1]。这意味着，在每两名MACS患者中，就有一人存在骨密度下降或已发生脆性骨折的风险。尽管部分原始研究因诊断标准不一（如使用1.8 μg/dL或5.0 μg/dL作为1mg地塞米松抑制试验后的皮质醇切点）导致异质性较高，但敏感性分析显示，即便仅纳入采用当前ESE-ENSAT指南推荐标准（即1mg DST后皮质醇 > 1.8 μg/dL）的研究，结果依然稳健。
这一数据提醒我们，在面对一个无典型库欣症状的肾上腺腺瘤患者时，不能因其“看似正常”而放松警惕。相反，应主动筛查其骨骼状况。特别是椎体骨折，多数为形态学上的压缩性改变（morphometric fractures），常无明显疼痛或功能障碍，极易漏诊。若不通过胸腰椎X线或双能X线吸收法（DXA）附带的椎体骨折评估（VFA）进行专门检查，很可能错过早期干预窗口。
二、MACS显著增加骨折与骨质疏松的发生风险
研究进一步比较了MACS患者与非功能性肾上腺腺瘤患者的结局差异。结果显示，MACS患者发生任何骨折的风险是后者的1.61倍（OR=1.61），椎体骨折风险更高达2.10倍（OR=2.10），骨质疏松/骨量减少的风险也增加了约46%（OR=1.46）[1]。这些效应量在统计学上均具有显著意义，且在排除年龄偏倚较大的研究后仍保持稳定。
这表明，MACS本身就是一个独立于年龄、性别等因素的骨折危险因素。临床上，当我们评估一位60岁女性患者的骨折风险时，除了考虑绝经状态、体重指数、既往跌倒史外，还必须将是否存在MACS纳入考量。尤其是在合并高血压、糖尿病、肥胖等常见共病的情况下，更需警惕多重代谢紊乱叠加对骨骼系统的累积损害。
三、BMD降低虽轻微，但骨质量受损更为关键
有趣的是，虽然MACS患者整体骨折风险明显升高，但其腰椎和股骨颈BMD的绝对值下降幅度并不大——荟萃分析显示平均差异仅为0.07 g/cm2和0.05 g/cm2[1]。这一变化在常规DXA报告中可能仅表现为Z评分轻微下降，不足以单独解释如此高的骨折风险。
这恰恰揭示了一个重要临床概念：在糖皮质激素暴露状态下，骨折风险更多源于骨质量而非骨密度的恶化。骨质量包括骨小梁结构完整性、骨转换动态平衡、矿化程度等多个维度。该研究引用的少数几项高级影像学数据显示，MACS患者的骨小梁评分（TBS）显著降低，提示椎体内部微观结构破坏；高分辨率外周定量CT（HR-pQCT）亦发现桡骨远端的体积骨密度、骨小梁厚度和骨体积分数均下降[1]。这些结构性缺陷使得骨骼在承受轻微外力时更容易发生断裂。
因此，单纯依赖BMD评估MACS患者的骨折风险存在局限。对于此类患者，建议结合TBS分析（若设备支持）或其他临床风险评估工具（如FRAX?，必要时可酌情调整权重）进行综合判断。
四、骨转换标志物（BTMs）变化趋势一致，但现有数据尚有限
关于骨代谢活性，该研究尝试汇总了骨形成标志物（如骨钙素OC、PINP）和骨吸收标志物（如CTX、TRAP-5b）的数据。尽管个别研究提示MACS患者存在骨形成受抑、骨吸收增强的趋势，但荟萃分析未能得出统计学显著结论，主要受限于可用数据较少且检测方法不统一[1]。
不过，从病理生理机制上看，糖皮质激素确实会直接抑制成骨细胞功能并延长破骨细胞寿命，导致净骨丢失。因此，即使目前BTMs未能在群体层面显示出显著差异，也不能否定其在个体管理中的潜在价值。例如，对于计划接受手术治疗的MACS患者，术前术后监测BTMs变化，有助于评估肾上腺切除后的恢复情况以及抗骨质疏松治疗的反应。
五、年龄、性别、尿游离皮质醇均未预测骨折风险
本研究还进行了元回归分析，试图寻找能够预测MACS患者骨折风险的临床或生化指标，包括年龄、性别、24小时尿游离皮质醇（UFC）和硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）。令人意外的是，这些变量均未能成为独立预测因子，模型仅能解释13.3%的异质性[1]。
这一结果提示，不能简单地根据某项实验室数值高低来判断某个MACS患者是否需要干预。有些患者UFC轻度升高但无骨折，而另一些UFC接近正常的患者却已出现椎体压缩。这再次强调了全面评估的重要性——我们需要关注的是“整体表型”，而非单一参数。这也反映出当前诊断标准仍有优化空间，未来或许需要结合多模态指标（如昼夜节律、ACTH水平动态变化、唾液皮质醇等）建立更精准的风险分层体系。
六、临床管理建议
基于上述证据，我们应在临床工作中建立针对MACS患者的规范化骨骼健康管理流程：
1. 常规筛查：所有确诊为肾上腺腺瘤的患者，一旦明确存在MACS，无论有无症状，均应接受基础骨健康评估。至少包括腰椎和髋部BMD测定，并强烈推荐行胸腰椎X线或VFA筛查隐匿性椎体骨折。
2. 风险分层与监测：对于已发现低BMD或骨折者，应启动抗骨质疏松治疗。首选双膦酸盐类药物，已有研究显示阿仑膦酸钠、氯屈膦酸钠等可在MACS人群中提升BMD、降低骨折风险。同时定期随访BMD和临床症状。
3. 生活方式干预：强调充足钙摄入、维生素D补充、规律负重运动和防跌倒教育，这些都是防治骨质疏松的基础措施。
4. 手术决策参考：对于符合手术指征的单侧MACS患者（如肿瘤较大、进展快、合并严重代谢并发症），除评估心肺耐受性外，也应将骨骼状况作为围术期管理重点。术后仍需继续监测骨代谢指标，部分患者可能仍需长期药物干预。
5. 多学科协作：鼓励内分泌科、泌尿外科/普外科、放射科和骨质疏松专科之间的沟通协作，确保患者在整个诊疗过程中获得连贯、系统的照护。
七、研究局限性与未来方向
当然，我们也应客观看待该研究的局限性。纳入研究多为横断面设计，因果推断能力有限；部分关键数据（如BTMs、HR-pQCT）样本量小，结论有待验证；缺乏按性别、绝经状态、肿瘤大小等细分人群的亚组分析。出版偏倚的存在提示可能存在一些阴性结果未被发表。
未来需开展前瞻性队列研究，追踪MACS患者长期骨骼结局，探索更优的生物标志物组合，并评估不同治疗策略（手术 vs 药物保守治疗）对骨折风险的实际影响。也有必要在中国人群中验证这些国际研究结果是否适用，因为种族、饮食习惯和医疗模式可能存在差异。
八、结论
总而言之，这篇系统综述为我们敲响了警钟：肾上腺腺瘤伴轻度皮质醇自主分泌并非“良性旁观者”，而是潜藏的骨骼健康威胁者。它促使我们在临床工作中转变观念——不再满足于“没有典型症状就是安全”的思维定式，而是主动出击，系统筛查、科学评估、及时干预。
分享这项研究成果的目的，在于希望每一位接诊肾上腺病变患者的同仁都能记住：每一次影像报告上的“肾上腺结节”，都可能是通往骨质疏松和骨折风险的大门。唯有提高警觉、规范评估，才能真正实现早发现、早预防、早治疗，守护患者的骨骼健康。
参考文献：
[1] Pal R, Banerjee M, Prasad TN, et al. Fracture risk and bone health in adrenal adenomas with mild autonomous cortisol secretion/subclinical hypercortisolism: a systematic review, meta-analysis and meta-regression. J Bone Miner Res. 2024;39(7):885-897.
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