一、血友病简介

血友病是一种出血性疾病，血友病通常是遗传性的，血友病特点是血浆中凝血因子VIII(FVIII)或IX(FIX)量的减少或质的缺陷。呈X染色体连锁的隐性遗传方式，发病者绝大多数是男性。依据血浆FVIII或FIX活性水平将其分为轻、中、重型。关节、肌肉出血最为常见和典型的出血类型。治疗的主要方法是输注凝血因子VIII或IX浓缩物的替代治疗。治疗的主要并发症是产生针对凝血因子VIII或IX的抑制性抗体。

血友病定义：

血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性疾病，由血浆中凝血因子VIII(FVIII)/IX(FIX)量的缺乏或质的缺陷所致。血友病A缺乏FVIII，血友病B缺乏FIX。获得性血友病是一种单独的非遗传性疾病，较遗传性血友病更为少见，是一种免疫相关性疾病，不存在遗传方式。

    二、血友病病因

血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，因此，绝大多数及男孩/男性是血友病患者，仅有极少数的女孩/女性发病，血友病发病原因有莱昂化（正常X染色体的随机灭活）、纯合子、染色体嵌合、或唐纳氏综合征等。约1/3的遗传性血友病患者没有家族史，可能是**发生过程中的自发性突变所致。凝血因子VIII/IX基因的突变分别导致相应因子的血浆水平降低。凝血因子VIII/IX基因均位于X染色体的长臂上。约50%的重型血友病A是因FVIII基因内含子1和22染色体内的倒位所致。其余的病例则是因其他的基因改变，如基因缺失、插入、错意或无意点突变、或非正常剪切所致。至今，血友病A突变、结构、检测和资源网站已描述和报道了1000余种能够导致血友病A的基因突变。大多数的血友病B则是因FIX基因点突变和缺失所致。目前，同样有有关血友病B基因突变数据库的网站。获得性血友病是一种相对少见的疾病，病因多与自身免疫性疾病有关，不存在遗传模式。其原因是血友病患者体内产生了针对凝血因子，绝大多数是凝血因子VIII，的自身抗体。但导致产生获得性血友病的原因尚不清楚。

    三、血友病病理解剖

遗传性血友病A的发病率约为1/5000男孩/男性，而遗传性血友病B的发生率则约为1/30000男孩/男性。在美国，每年约有400个血友病婴儿诞生，据推算，遗传性血友病的患病率约为1/18000男孩/男性，其中绝大多数是重型患者。在英国，血友病协会[TheHaemophiliaSociety]估算约有6000名血友病患者。遗传性血友病累及所有种族，在世界上广泛分布。其遗传模式是X染色体连锁隐性。因此，罹患遗传性血友病者几乎都是男孩/男性，而仅有极少数的女孩/女性患病，其发病原因有莱昂化（正常X染色体的随机灭活）、纯合子、染色体嵌合、或唐纳氏综合征等。据早期的调查统计结果显示，中国遗传性血友病A发病率约为3～4/10万人口，但这一数值可能远远被低估。获得性血友病也非常少见，英国获得性血友病A的发病率约为1.48/百万人/年。


    四、血友病病理生理

正常的血液凝固是通过一系列酶链反应完成的。凝血因子VIII和IX均为内源性凝血酶生成途径中的关键因子。在血友病患者，因其凝血酶生成减少，凝血块的形成延迟。这样形成的凝血块不稳定，很容易被降解，导致出血过多。

    五、血友病分类分型

5.1 根据遗传形式进行分类

遗传性血友病：一种X连锁的隐性遗传的疾病

获得性血友病：一种少见自身免疫性的疾病，不存在遗传模式。

5.2 根据所缺乏的因子的类型分类

血友病A：凝血因子VIII（FVIII）减少或缺乏

血友病B：凝血因子IX（FIX）减少或缺乏

　5.3 血友病预防

血友病一级预防

血友病尚无预防策略，但出血发作和一些并发症是可预防的。

　血友病二级预防

绝大多数重型血友病A或B患者均有指征进行预防止疗。其定义为静脉注射所缺乏的凝血因子，每年至少46周，在预期出血前给药防止出血的发生。

血友病预防的种类有：

初级预防止疗：指在年轻的血友病患者在尚未发生关节损伤之前即开始实施的治疗（预防性治疗）。

次级预防止疗：指在有明确的靶关节出血或出现关节损伤后才开始实施的预防性治疗。

观察性研究结果为预防性治疗在延缓或防止关节病的发生方面优于按需治疗（出血发作时才给予治疗）的观点提供了强有力的依据，即使是对那些重型血友病患者也是如此。典型的给药方案是：血友病A患者，每周3次，血友病B患者每周2次，皆因FVIII和FIX得血浆半寿期不同。最近，首个比较预防性治疗和按需治疗评价儿童血友病患者关节病变的进展的前瞻性、随机、对照研究在美国完成，结果发现，在预防止疗组核磁共振成像（MRI）的证据显示关节病变的风险下降83%。在颅内出血后同样推荐给予预防性治疗。在这种情况下，推荐的血友病治疗方案不一，从隔天一次给药到每周一次给药不等。

5.4 血友病手术时防止出血的应该包括以下措施：

轻型血友病A患者在小手术或小型牙科操作时可给予DDAVP治疗。

中、重型血友病A或B患者在进行小手术或小型牙科操作，或进行大手术时推荐分别给予凝血因子VIII或IX输注替代治疗。血友病A患者给予凝血因子VIII的剂量约为50U/Kg,在操作前30-60分钟给药。可以根据操作的范围和出血的危险性决定是否重复给药。

抑制物阳性的患者在进行大手术时应该接受一线的旁路替代治疗药物。

可增加粘膜出血危险相关的操作，如口腔、牙科、鼻腔、或消化道手术等，推荐给予抗纤溶药物口服，每6小时一次，持续7-10天，在操作前一天的晚上开始服药。

预防性措施同样包括病人和家庭教育，包括需要回避接触性体育活动、创伤（如果可能）、肌肉注射等。甲型和乙型肝炎疫苗的接种是推荐的。


    六、血友病筛检

已知是血友病A或B携带者的妇女所生的男孩患病的几率为50%。因此，这些男孩应在出生后即进行检测，可以送脐带血检测部分活化的凝血活酶时间（aPTT）和凝血因子VIII或IX定量分析。

      已知是血友病A或B携带者的妇女所生的女孩有50%的几率是该病携带者。可以对这些女孩进行凝血因子VIII或IX的定量分析。携带者的凝血因子VIII或IX血浆水平通常只有正常人的一半。但携带者的凝血因子VIII或IX水平经常和非携带者的水平重叠。因此，DNA突变分析是检测携带者最为准确的检查方法。以下这些人应该作为基因突变检测的候选者：

      已诊断为血友病A或B的男性。高危女性,其与某血友病A或B男性有亲属关系。女性携带者寻求产前诊断者


    七、血友病问诊与查体

　7.1 血友病关键诊断因素

　7.1.1 存在危险因素

与遗传性血友病密切相关的危险因素包括：血友病家族史（女性一侧的家族史通常阳性）、和男性。

　7.1.2 反复发作或严重出血史

关节、肌肉自发性或创伤后出血；手术后、拔牙后或创伤后出血过多；鼻腔/口腔粘膜反复出血；易于青紫；消化道出血；血尿。

　7.1.3 肌肉出血

肌肉、关节出血史是血友病的特有表现（标志）。
受累部位，通常是四肢，可出现疼痛、肿胀，伴活动范围减少，红肿、和局部温度升高。任何肌肉都可以发生出血，包括但不局限于股四头肌、大腿后侧肌群、髂腰肌、肱二头肌、肱三头肌等。髂腰肌出血可以表现为严重的下腹部或大腿上部疼痛。典型的患者呈现特征性步态（髋关节屈曲，内旋），需要紧急治疗。

　　7.1.4 足跟采血后或包皮环切术后延迟出

重型血友病新生儿典型的临床表现。大约有50%的新生血友病患儿在进行包皮环切时发生出血。

7.1.5 皮肤、粘膜出血

轻微的皮肤黏膜出血，如鼻衄、牙科小操作后牙龈出血、和皮肤易于青紫等常见。创伤、手术或牙科操作后的严重出血也常见报道。

7.1. 6 关节出血

骨骼、肌肉系统的出血是血友病的显著特征。

通常表现为关节的肿胀（膝、肘、踝关节常见），伴有疼痛、关节活动范围减少、和温度升高。典型者发生于单关节，但偶尔也可累及多个关节。反复发作的关节出血可导致慢性的关节损坏，伴有关节的挛缩和畸形。

　7.1.7 颅内出血

约3%-5%的重型血友病新生儿患可出现颅内出血。其症状和体征虽非特异，但包括活动减少、进食减少、易怒、囟门膨胀或饱满、抽搐、和苍白。年龄大些的儿童症状和体征包括活动减少、易怒、头痛、呕吐、抽搐、和局部的神经功能缺陷。在成年患者，其他伴随疾病可增加颅内出血的危险性（如，未能很好控制的高血压等）


　　7. 2血友病其它诊断因素

7.2.1 易于青紫/血肿

皮肤受累多半表现为易于青紫或血肿。四肢末端是最常发生的部位。

7.2.2 疲乏

贫血的症状；仅在明显的出血发生后。

7.2.3（女性携带者）手术后出血过多

女孩/女性遗传性血友病携带者最为常见的表现。

7.2.4 消化道出血和血尿

可自发或于创伤后出现。可发生于任何年龄段和所有轻至重度血友病患者，尽管年龄大的血友病患者更易发生。儿童血友病患者发生时，多与腹部或背部下方创伤有关。

7.2.5 腹脹或腹痛

由腹内出血所致，可发生于任何年龄段。当儿童血友病患者发生时，尽管可自发出现，但多数与腹部或背部下方创伤有关。

7.2.6 苍白、心动过速、气短、低血压

贫血的体征;仅在明显的出血发生后出现。

7.3血友病危险因素

7.3.1血友病的家族史（遗传性血友病）

遗传性血友病有特异性的基因突变。约2/3的患者有血友病家族史。自发性突变患者则无血友病家族史。同一家族内的患者携带的基因突变相同。约50%的重型血友病A患者是由FVIII基因内含子1和22染色体内的倒位所致。余下的病例是因其他种类的基因改变，如缺失、插入、错义突变或无义突变、或剪切异常所致。已报道的致血友病A的基因突变超过1000种。绝大多数的血友病B患者是因FIX基因的点突变或缺失所致。

7.3.2男性（遗传性血友病）
遗传性血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传病。因为是X染色体连锁的遗传模式，因此发病者几乎都是男孩和男性，尽管也有极少数的女性罹患此病。

　　7.3.3 年龄大于60岁（获得性血友病）
尽管血友病通常是一种遗传性疾病，但极少数的获得性血友病也可发生，尤其是在老年人。发病率在20–30岁的年龄段有个小高峰。

　7.3.4 自身免疫性疾病、炎症性肠病
这种非常少见的获得性血友病有自身免疫性相关的病因以及无任何遗传模式。通常与伴发的其他基础疾病有关。

    八、血友病辅助检查

　　8.1 血友病优先检查

8.1.1 全血细胞计数（**）

检查描述
全血细胞计数（**）

结果
通常正常，如果出血严重或时间久，血红蛋白可能降低。

意义
除外因血小板减少导致的出血；若有明显的出血发生，可有贫血。


　8.1.2 活化的部分凝血活酶时间（aPTT)

检查描述
活化的部分凝血活酶时间（aPTT)

结果
通常时间延长，在轻型患者（凝血因子水平>30%）可以正常。

意义
若APTT延长，需要行FVIII:C/FIX水平检测以进一步确诊；如果临床怀疑，即使APTT正常，也应进行FVIII:C/FIX水平检测。


　8.1.3 纠正试验（混合试验）

检查描述
纠正试验（混合试验）

结果
延长的APTT被纠正

意义
如果APTT延长，应该进行APTT纠正试验；
病人的血浆和正常血浆（通常是1：1）混合，然后重新检测APTT；
APTT被纠正提示患者存在凝血因子缺乏。


　8.1.4 凝血因子VIII和IX活性测定

检查描述
凝血因子VIII和IX活性测定
可使用一期法或二期法测定。
一期法因其简单、可自动化而最为常用。
二期法操作较为复杂。
其他技术，如发色底物法基于FVIII依赖的FX的活化。

结果
FVIII:C和FIX水平减低或缺如；疾病的严重程度依凝血因子水平区分；

意义
FVIII:C和FIX水平用以明确诊断和疾病严重程度分型；重型<0.01IU/mL,中型:0.01-0.05IU/mL,轻型:>0.05但<0.40IU/mL。
血友病的出血表现大致与FVIII:C或FIX水平直接相关。

8.1.5 凝血酶原时间(PT)

检查描述
凝血酶原时间(PT)

结果
正常

意义
用以评价外源性凝血途径。


　8.1.6 vonWillebrand因子（vWF）测定

检查描述
vonWillebrand因子（vWF）测定


结果
正常

意义
用以除外血管性血友病（VWD）。

　8.2 可选检测

　8.2.1 凝血因子VII（FVII）测定

检查描述
凝血因子VII（FVII）测定

结果
正常

意义
若PT延长，应测定FVII

　8.2.2 凝血因子XI（FXI）和XII（FXII）测定

检查描述
凝血因子XI（FXI）和XII（FXII）测定


结果
正常

意义
若aPTT延长，而FVIII:C和FIX水平正常，应进一步测定FXII和FXI水平。


　8.2.3 血小板聚集试验

检查描述
血小板聚集试验

结果
正常

意义
用以评价血小板功能。

8.2.4 肝功能(AST,ALT)

检查描述
肝功能(AST,ALT)

结果
正常

意义
作为常规检查的一部分，肝功能异常可导致PT、APTT的延长。


　8.2.5头或颈部CT

检查描述
头或颈部CT

结果
可有急性出血表现

意义
用以评价急性出血（如怀疑颅内出血、或气道周围出血等）


　8.2.6 头或颈部MRI

检查描述
头或颈部MRI

结果
可有急性出血表现

意义
用以评价急性出血（如怀疑颅内出血、或气道周围出血等）


　8.2.7 腹部超声检查或腹盆腔CT扫描

检查描述
腹部超声检查或腹盆腔CT扫描


结果
可有急性出血表现


意义
急性消化道出血时可选择使用


8.2.8 特定部位骨的X线平片

检查描述
特定部位骨的X线平片


结果
有关节急性出血的表现或慢性关节病的表现。

意义
X线通常用来评价关节病变的临床进展。MRI因其能够显示早期软组织的出血而应用越来越多。X线可用以评价患者是否适合外科手术，包括关节滑膜切除术、关节融合术、或关节置换术等。


　8.2.9 FVIII或FIX抑制物筛查

检查描述
FVIII或FIX抑制物筛查

结果

阴性或阳性

意义
应每3-12个月进行一次筛查，临床有迹象产生抗体时，应尽早检查。


8.2.10 FVIII或FIX基因突变分析

检查描述
FVIII或FIX基因突变分析这种检测并非一常规检测，通常只能是在特定的中心才能完成。

结果
识别特异性基因突变

意义
FVIII或FIX基因突变分析可验证诊断的准确性、明确疾病临床严重性、及评价产生抑制物的风险。患者的基因突变明确后，高危亲属的检测和遗传咨询才能够得以进行。因基因缺失所致的血友病B患者需要特别关注，原因是这些患者在输注凝血因子IX后可出现过敏反应和/或肾病综合征。


8.2.11 Bethesda检测(血浆标本)

检查描述
Bethesda检测(血浆标本)将患者的血浆和已知含量的FVIII或FIX混合，98.6°F(37°C)孵育2小时，测定残存的血浆FVIII或FIX活性。

意义
如果抗体筛查结果阳性，应进一步用Bethesda方法检测患者血浆中抗体的滴度（结果用Bethesda单位，BU，表示）。抑制性抗体可根据抑制物的量分低滴度和高低度。低滴度抑制物:尽管仍反复输注外源性凝血因子浓缩物，仍持续<5BU/mL。高滴度抑制物:任一时间检测，其水平均≥5BU/mL。


8.3 新检测

产前诊断羊水穿刺物或绒毛（CVS）FVIII或FIX基因突变分析

检查描述
基于DAN技术X染色体分析能够鉴定出特异性的基因突变，标本有羊水穿刺物或绒毛（CVS）。羊水穿刺通常在妊娠的第15周后进行，绒毛可在妊娠的第9-12周间进行。如果突变是已知的，可进行限制性片段长度多态性（RFLP）测定。如果突变位点未知，可进行基因测序来确定是否存在基因突变。

结果
能够鉴定出特异性的基因突变

意义
已知是携带者的女性，生血友病患儿的风险非常高，因此需要进行产前诊断。

    九、并发症

　9.1 筋膜室综合征

密闭腔隙内压力增高的结果，可影响血液循环并导致神经肌肉功能障碍。

可于创伤或自发性肌肉出血后发生。

为避免永久性神经肌肉损伤，早期识别此症极其重要。

早期的征象包括：疼痛、肿胀、运动范围减小、以及皮温升高。
晚期的征象包括：疼痛加重、皮肤苍白、脉搏减弱或消失、以及感觉缺失。

在血友病患者，起始的治疗为足量的因子替代治疗而不施行筋膜切开术。

时间框：短期
可能性：中等

　9.2 输注药物的过敏反应

血友病B患者有更高的风险

时间框：短期
可能性：低

　9.3 关节和/或肌肉损伤（如，挛缩、滑膜炎、关节病、假肿瘤、肌肉萎缩等）

重型血友病和并未实施预防止疗（静脉输注凝血因子，至少46周/年，出血前给予和防止出血）者有高风险。

中型血友病和并未行预防止疗者有中等风险。

轻型血友病患者风险低。

这些并发症继发于关节或肌肉的反复出血，预防性输注凝血因子VIII或IX可防止其发生。

时间框：长期
可能性：中等

9.4 出血或致命性出血

重型血友病和并未行预防止疗（静脉输注凝血因子，至少46周/年，出血前和防止出血给予）者有高风险。

重型血友病并行预防止疗者风险低。
中型血友病患者风险中等。
轻型血友病患者风险较低。

      所有患者手术或创伤后出血的风险增加。

时间框：不定
可能性：中等


　9.5 产生治疗相关性凝血因子VIII或IX抑制物

轻中型血友病患者风险低，重型血友病患者风险中等。

血友病A患者发生抑制物的可能性较血友病B大。

血友病A患者的发生率约为30%，而血友病B患者的发生率约为3%。

基因和环境危险因素均可促进抑制物的发生。

危险因素包括：疾病的严重程度（重型血友病多见）、环境因素、治疗的强度、感染、免疫状态、年龄、浓缩物（凝血因子）的类型、种族（非洲裔患者发生率略高）、和基因突变类型（尤其是那些可导致基因产物缺乏的突变）。

最近研究显示，免疫反应基因也参与抑制物的形成过程。
抑制性抗体可根据血浆中抗体的量分为低滴度或高低度。
有低滴度抑制物的患者可给予大剂量的凝血因子VIII或IX治疗，而有高滴度抑制物的患者需要给予旁路治疗药物（活化的凝血酶原复合物或凝血酶原复合物）。
终极目标是用免疫耐受疗法（ITI）根除抑制物。

时间框：不定
可能性：低

　9.6 血源性感染

从十九世纪七十年代至八十年代早期，接受凝血因子VIII和IX浓缩物输注的血友病患者中，有70%-90%的患者感染了丙型肝炎病毒（HCV）、乙肝病毒（HBV）和HIV。这主要是因为浓缩物的成分来源血浆池采自于数千计的献血员。

此悲剧发生后，提高因子浓缩物的安全性和纯度成为一主要目标。

这一目标是通过一系列的技术取得的，包括献血员的筛查、加热或化学方法灭活病毒、单克隆抗体和其他纯化技术，以及基因重组技术。这些技术的联合应用使凝血因子浓缩物的安全性得以显著提高。

在美国，疾控中心（CDC）发起了一个名为“全面的数据收集(UDC)”的项目，以监督血液的安全性。进入UDC的患者接受免费的甲肝、乙肝、丙肝和HIV的检查。
时间框：不定
可能性：低
   

十、诊断标准

10.1根据血浆凝血因子活性水平将血友病A或B区分为不同的严重程度

根据血浆凝血因子活性水平将血友病A或B区分为不同的严重程度

1.轻型:

凝血因子VIII（FVIII）或IX（FIX）活性水平>0.05但<0.40国际单位IU/mL(>5%正常水平和<40%正常水平)。
典型的表现为手术或创伤后出血延迟才得以诊断。

2.中型:

FVIII或FIX活性水平介于0.01-0.05IU/mL(正常的1%-5%间)。
经常发生轻微创伤后出血及偶尔自发性出血。

3.重型:

FVIII或FIX活性水平<0.01IU/mL(<正常的1%)
经常发生自发性关节、肌肉出血，软组织出血以及致命性出血。

　10.2存在抑制物

产生针对凝血因子VIII或IX的抗体给临床处理血友病患者带来许多难题。因此，应该每3-12个月进行一次抑制物的筛查，如果临床征象提示有可能存在抑制物时，应尽早进行筛查。筛查的结果或是阴性或是阳性，如果是后者，应该用Bethesda方法检测病人血浆以期获得抑制物的滴度。抑制物的滴度是用Bethesda单位（BU）表示的。其严重程度是根据检测出的抑制物滴度水平区分的：

低滴度抑制物:尽管仍反复输注外源性凝血因子浓缩物，仍持续<5BU/mL。
高滴度抑制物:任一时间检测，其水平均≥5BU/mL。

    十一、诊断程序

11.1 渐进式诊断程序

特征性的个人及家族史，加之体检发现，可提供诊断遗传性血友病的线索。后续的实验室检查可以明确诊断。发病的年龄以及出血的频率受疾病严重程度的影响。绝大多数患者在儿童时期就得以明确诊断，但一些人直到成年才得以诊断。这部分人大多是轻型甚至中型患者，生活中无明显的出血挑战。血友病A和B从临床表现上无法区分。
 

1. 病史
2. 与遗传性血友病密切相关的危险因素包括：
3. 血友病家族史：通常是母亲家系阳性（舅舅、姨表亲、外祖父等）。
4. 男性。

遗传性血友病患者典型的病史包括：反复发作或严重的出血症状，或少见部位的出血（如，关节或肌肉等）。轻微的粘膜出血（如鼻衄、轻微牙科手术后的牙龈出血，易于青紫等），以及创伤、手术或牙科操作后的严重出血是最常见的表现。

遗传性血友病患者可出现消化道出血和血尿。可自发或创伤后出现。女性携带者最常见的表现是月经过多和手术后出血过多。

新生儿阶段，遗传性血友病的特征性表现如下：
 

1. 新出生后自发性颅内出血，或因产程过长或工具助产而诱发。
2. 足跟采血后出血时间延长。
3. 包皮环切术后出血时间过长：约有50%的新生血友病男婴在包皮环切后发生出血。
4. 体格检查

遗传性血友病患者体格检查的典型发现因病人的年龄、疾病的严重程度和出血的部位而异，约3%-5%的新生血友病男婴表现有颅内出血[2-4]。症状和体征虽不具有特异性，但包括活动减少、进食减少、易怒、囟门膨胀或饱满、抽搐和苍白等。
 

    新生儿可能出现的其他体征包括：

1. 某一部位的活动性出血。
2. 四肢的肿胀/疼痛。
3. 腹部膨大或疼痛。
4. 儿童或成年患者的典型表现包括：
5. 某一部位的活动性出血
6. 关节的肿胀/疼痛
7. 四肢的肿胀/疼痛
8. 肢体的活动范围减少
9. 腹部肿胀和疼痛
10. 苍白
11. 局部神经缺陷
12. 血尿

肌肉出血常见的表现有出血部位疼痛、肿胀、皮温升高、红肿、和活动范围受限。肌肉关节出血发生的频率可因疾病严重程度而不同，在重型血友病患者（但未行预防止疗）非常常见，几乎可每周一次，在中型血友病患者，可每月发生一次，而轻型患者约每年一次。

易于青紫或血肿形成亦非常典型。常见的部位是四肢末端，尽管其他部位也可受累。髂腰肌出血可以表现为严重的下腹部或大腿上部疼痛。典型的患者呈现特征性步态（髋关节屈曲，内旋）。

消化道或泌尿生殖道出血可发生于任何年龄段和所有轻至重度患者，但年龄大的患者更易发生。儿童患者发生时，多与腹部或背部下方创伤有关，也可自发出现。如果出血比较严重，患者可出现贫血的症状和体征，如苍白、心动过速、气短、低血压、和疲乏等。

11.2最初的实验室检查

如果怀疑遗传性血友病，应该进行活化的部分凝血活酶时间（APTT）检查。若APTT延长，应进行凝血因子VIII/IX定量分析。但在部分轻型患者（因子水平>30%）APTT可以正常，因此，若临床怀疑有血友病，应进行凝血因子VIII/IX定量分析。若APTT延长，可行纠正试验（混合试验，患者血浆与正常血浆混合，然后重复检测APTT）。若延长的APTT能够被纠正，则提示患者有凝血因子缺乏。

其他的检查可作为鉴别诊断的一部分:

1. 全血细胞计数（**）:除外血小板减少引起的出血，诊断贫血。
2. 凝血酶原时间(PT):评价外源性凝血途径。
3. vonWillebrand因子（VWF）:除外血管性血友病（VWD）。
4. 血小板聚集试验:评价血小板功能。
5. 其他凝血因子定量:可根据PT和APTT结果，在需要时检测(如，若PT延长，可进行FVII检测；若APTT延长，但FVIII和FIX水平正常，可行FXII和FXI定量分析。)
6. 转氨酶(AST和ALT):评价肝脏功能，肝功能不全可导致PT和APTT延长

　　影像学检查或内窥镜检查在急性出血时可以选择。包括以下各项：

1. 头颅CT和/或MRI:用以评价颅内出血。
2. 颈部CT和/或MRI:用以评价气道周围出血。
3. 腹部超声或盆腹腔CT扫描:用以评价消化道出血。
4. 上消化道/或下消化道内窥镜检查:用以评价任何消化道出血。
5. X线平片:需要时选用，用于评价骨骼。X线通常用来评价关节病变的临床进展。
6. MRI因其能够显示早期软组织的出血而应用越来越多。X线对评价患者是否适合外科手术，包括关节滑膜切除术、关节融合术、或关节置换术等有帮助。

　　11.3后续的检查

遗传性血友病确诊后，为明确特异性突变的类型，可进行FVIII或FIX基因突变分析。这种检测并非一常规检测，通常只能是在特定的中心才能完成。其检测的目的如下：

1. 验证诊断的准确性。
2. 明确疾病临床严重性。
3. 评价产生抑制物的风险。.

患者的基因突变明确后，高危亲属的检测和遗传咨询才能够得以进行。因基因缺失所致的血友病B患者需要特别关注，原因是这些患者在输注凝血因子IX后可出现过敏反应和/或肾病综合征。

后续的其他检查还包括FVIII或FIX抑制物筛查。这种检测的目的是筛查患者血浆中是否存在针对输注的FVIII或FIX的抑制性抗体。凡接受过外源性凝血因子输注的患者均应进行此项检查。中、重型血友病患者可每6个月筛查一次，若输注凝血因子后临床效果不如预期而怀疑有抗体存在时，应尽早安排检测。轻型血友病患者凝血因子输注频率少者可每12个月检测一次。

约有30%的血友病A患者可产生FVIII抑制物，而血友病B患者抑制物的发生率约为3%。抑制物的形成有许多遗传和环境危险因素。这些危险因素包括：

疾病严重程度：重型血友病常见。

环境危险因素：治疗的强度、感染、免疫状态、年龄、浓缩物类型、种族（非洲裔患者发病率高）。

突变类型：尤其是能够导致基因产物缺乏的突变；最近报道，免疫反应基因也参与抗体的形成过程。

如果抗体筛查结果阳性，应进一步用Bethesda方法检测患者血浆中抗体的滴度（结果用Bethesda单位，BU，表示）。此检测为将患者的血浆和已知含量的FVIII或FIX混合，98.6°F(37°C)孵育2小时，测定残存的血浆FVIII或FIX活性。抑制性抗体可根据抑制物的量分低滴度和高低度。

　11.4产前诊断

已知是携带者的女性，生血友病患儿的风险非常高，因此需要进行产前诊断。基于DAN技术X染色体分析能够鉴定出特异性的基因突变，标本有羊水穿刺物或绒毛（CVS）。

羊水穿刺通常在妊娠的第15周后进行，绒毛可在妊娠的第9-12周间进行。如果突变是已知的，可进行限制性片段长度多态性（RFLP）测定。如果突变位点未知，可进行基因测序来确定是否存在基因突变。

    十二、血友病治疗目标

血友病的治疗原则是综合性的，但以替代治疗为主；其次是加强自我保护，避免肌肉注射，预防损伤出血极为重要；尽早有效地处理血友病患者的出血，避免并发症的发生和发展；血友病患者进行手术前，务必做好各方面的准备；禁服阿司匹林、非甾体消炎药及其他可能干扰血小板聚集的药物；所有血友病患者都应在血友病诊治中心登记，进行定期随访和得到医师的指导。

    十三、血友病治疗程序

遗传性血友病的综合治疗包括:

1. 治疗和预防出血。
2. 关节、肌肉损伤，以及其他出血后遗症的长期处理。
3. 治疗相关并发症的处理。

　　当有急性出血发作时，应该尽早进行治疗，尤以2小时之内用药为最佳。患者在出血发生之前可能发现有先兆或能意识到有早期出血的征象。通常情况下，很少有患者同时发生多部位的出血，除非是因外伤所致。若出血特别严重，或累及致命性部位（如头颈部、胸部、腹部），应尽早给予治疗，而不要等到全面检查完成后才实施。在急诊情况下，患者应随身携带一些重要的信息以帮助医生对处理方案作出正确的决策。有资质的医师的诊断证明和简要的治疗方法提示信息的卡片非常重要。

为确定治疗措施，应对急性出血发作进行评价，得出以下信息：

1. 疾病的严重程度和类型。
2. 抑制物状态。
3. 出血的解剖部位。
4. 先前出血史以及所使用过的产品的类型。
5. 治疗医生/诊所的联系信息。
6. 抑制物阴性患者急性出血发作的处理
7. 对大多数遗传性血友病患者来说，治疗选择主要是输注凝血因子VIII或IX得替代治疗。其他的治疗方法包括：
8. 抗纤溶药物(如氨甲环酸、氨基己酸)。
9. 止痛药物。
10. DDAVP:轻型血友病A患者可能有效。
11. 局部止血药物，如纤维蛋白胶和凝血酶，主要应用于外科手术患者。最近，基因重组人凝血酶已经应用于外科手术并逐渐成为优先选择。在过去，由两种血浆源性蛋白组份（富含纤维蛋白原浓缩物和凝血酶浓缩物）混合而成的纤维蛋白胶已经应用于血友病患者的局部止血。
12. 由家庭保健护士、经过训练的患者父母或本人完成的家庭输注凝血因子VIII或IX浓缩物，可安排用于非复杂性出血发作的治疗或预防止疗。这种治疗出血的方式被称谓“按需治疗”。其他类型的出血应在医院环境下进行评价。

    十四、血友病治疗进展

　14.1基因重组新技术

潜在的新疗法的目标是用目的分子修饰的方法提高重组因子VIII的合成和分泌.同样的方**在因子IX上进行研究，尤其是修饰其合成、分泌和活性。目前正在研究的其他策略是延长FVIII的血浆半寿期。这些策略包括使用聚乙二醇修饰的脂质体、多聚唾液酸、和聚乙二醇结合等。有关聚乙二醇修饰的脂质体凝血因子VIII（PEGLip-FVIII）临床前研究显示，与传统的FVIII产品相比较，PEGLip-FVIII的半寿期和止血效果均有提高。一先导性临床研究比较PEGLip-FVIII和传统的rFVIII结果令人鼓舞。局部用人重组凝血酶

一项比较局部用人重组凝血酶和小牛凝血酶的安全性、有效性以及抗原性的III期随机、双盲、对比研究，招募了400余例（非血友病）患者，结果显示两种研究药物效果相似，但抑制物的发生率，在局部用人重组凝血酶组要比小牛凝血酶组低。尽管研究人群为非血友病患者，此结果对血友病患者同样有意义。血友病患者在手术前要接受凝血因子浓缩物输注，其体内的凝血因子水平与非血友病患者相近。近来，在一些国家已经批准局部用人重组凝血酶用于辅助外科手术止血。

14.2利妥昔单抗

利妥昔单抗（人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体）已经被成功应用于一些传统的ITI治疗无效的抑制物阳性的血友病A或B患者或那些用ITI治疗不可能成功的患者。常规方案是375mg/m2,每周一次，连续4周，以后每月一次直至抑制物消失（最多5剂）。含有血管性血友病因子（VWF）的产品（目前，国内市场上尚无此类产品）

  使用vonWillebrand因子/因子VIII(VWF/FVIII)复合物进行免疫耐受诱导治疗（ITI）取得了较好的效果。首个前瞻性的使用含VWF产品进行ITI治疗的研究结果已于2007年发表，显示在ITI治疗预期效果差这组患者中，抑制物的清除率非常高。[9]

    十五、护理与照顾

如果血友病防护知识宣教到位，预防、护理措施得当，血友病患者早期得到安全、有效的药物治疗，则可减少出血或避免出血的发生，改善血友病患者的生存质量。

血友病护理包括的内容很多：

预防出血的护理，措施包括：宣教、尽量消除出血的诱发因素、不隐瞒病情、避免过度疲劳和外伤、禁用阿司匹林和预防止疗等。
       家庭治疗：护理的重要内容，对血友病患者或家人进行注射培训。
   对血友病患者进行遗传、牙齿保健、健康饮食、运动康复、心理方面的指导。