6月27日-28日，由中国协和医科大学出版社、中国女医师协会和北京大学肿瘤医院共同主办的第3届复发转移乳腺癌的管理和综合治疗进展学习班暨第3届阳光长城肿瘤学术会议暨第5届中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会学术年会在北京举行。本届大会的宗旨是推广和学习中国进展期乳腺癌共识指南（C** 2015），会议邀请了国内外在乳腺癌领域卓有成就的专家和学者，交流国内外最新进展，结合中国国情进一步完善进展期乳腺癌的治疗规范与共识。

    27日上午的开幕环节由大会执行主席李惠平教授和Hope S. Rugo教授共同主持，北京大学常务副校长柯杨教授在致辞中指出，进展期乳腺癌的诊疗是临床工作的重点和难点，期待本次会议能进一步推动进展期乳腺癌治疗共识指南在国内临床实践中的应用。

    学术报告在化疗专场、内分泌专场和靶向治疗专场中陆续进行，主要内容如下：

    李惠平教授（北京大学肿瘤医院）：C** 2015的学习和推广乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年升高，其中6%--7%的患者初诊即为进展期乳腺癌。目前进展期乳腺癌患者的中位生存时间仅为2-4年，而且进展期乳腺癌缺乏系统、全面的国际级别的诊治指南及共识。针对于此，2011年11月，第一版晚期乳腺癌国际共识指南正式发表，2013年中国专家组发表《首届中国进展期乳腺癌共识指南（草案）》。

    指南概括了进展期乳腺癌诊疗的一般原则，即鼓励患者参与治疗决策、综合多学科专家团队的诊疗意见，从而最终制定合理的个性化的治疗方案。此外，指南还对进展期乳腺癌内分泌耐药和曲妥珠单抗耐药进行了定义，总结了进展期乳腺癌的相关急症，以及如何对进展期乳腺癌施行检查与疗效评估。

    HER2阳性进展期乳腺癌和HR阳性进展期乳腺癌的治疗方案选择上有许多要注意的问题，前者目前国内一线治疗方案仍是化疗联合曲妥珠单抗，而后者对内分泌治疗敏感，故推荐选择内分泌治疗。

    邵志敏教授（复旦大学附属肿瘤医院）：精准医学在乳腺肿瘤研究中的应用

    精准医学旨在根据患者个体基因、环境和生活方式的特异性制定个性化的精准诊断、精准治疗和精准预防方案，是具有颠覆性的医学新模式。乳腺癌异质性特别强，基因组、转录组、蛋白质和表观遗传组等相关研究也得到广泛的应用，根据其基因表达情况分为腔面型、HER2阳性型和三阴性乳腺癌。

    腔面型乳腺癌激素受体高表达，内分泌治疗为主要手段，而内分泌耐药患者进一步的分子检测研究发现ESR1突变是重要原因之一，因此氟维司群及新的抗雌激素药物具有更好的治疗价值。

    HER2阳性乳腺癌抗HER2治疗具有重要价值，抗HER2靶向治疗主要使用曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗和TDM1等药物，约50%的患者对这些药物存在原发性或继发性耐药，而基因组学发现K753E突变可导致HER2+乳腺癌对于曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药。

    三阴性乳腺癌经基因组学分类发现是多种异质性疾病，而BRCA1/2突变率明显高于其他乳腺癌。

    我本人所在的中心在这方面也做了一些研究，TEKT4突变提示接受紫杉化疗患者较差的预后，TEKT4突变型三阴性乳腺癌可能对微管解聚剂（如长春瑞滨）敏感，目前正在进行RTK/PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路的高通量功能筛选平台的建立，希望能发现针对化疗药物以及PAM抑制剂敏感/耐受的突变谱系。相信未来精准医学将会使乳腺癌临床试验的设计、诊疗计划的实施将更有针对性。

    宋尔卫教授（中山大学孙逸仙纪念医院）：乳腺癌内分泌治疗耐受机制转化研究

    超过70%的乳腺癌患者为雌激素受体（ER）阳性。ER信号通路是细胞增殖及生存的关键因素，因此针对ER的靶向抑制药物具有重要的肿瘤抑制作用。既往临床研究证实，内分泌辅助治疗对于降低乳腺癌患者复发风险具有重要作用。自1937最早开发的ER靶向药物乙烯雌酚开始，相关新药不断涌现。然而约有1/3的接受雌激素受体靶向药物（如三苯氧胺、芳香化酶抑制剂以及氟维司群等）的患者会产生耐药。

    耐药产生的机制主要包括三个方面：1. ER受体及其共调节因子的突变；2. ER调控的相关旁路异常激活；3. 肿瘤细胞内的生存及凋亡基因表达失衡。研究发现内分泌治疗耐药的患者ERα表达缺失率为15-20%,且部分截断突变的ERα蛋白也导致内分泌耐药。

    此外2103年发表在J ClinOncol杂志上的一项研究证实异常表观遗传学调控导致ERα表达沉默也是导引发现耐药的原因。在异常激活的旁路引发的内分泌耐药中，多见于生长因子受体通路、PIK3/AKT/mTOR通路以及细胞周期蛋白相关通路的紊乱。

    研究发现，联合使用HER2靶向药物赫赛汀阻断生长因子受体通路可逆转内分泌耐药；ER突变的患者中，其PIK3CA及PTEN基因突变的频率相比三阴性患者显著增高；NCT00721409临床研究发现（CDK6抑制剂）palbociclib联合来曲唑可显著延长ER阳性患者的无进展期。

    在接受他莫昔芬患者中，细胞周期因子E2F7的表达水平可作为***的预后因子，这预示着周期相关通路也是ER受体的一个重要旁路；另一项研究发现miRNA-15a/16可通过抑制细胞凋亡基因Bcl-2的表达，使乳腺癌细胞发生死亡逃逸，从而引起内分泌治疗耐药。

    内分泌耐药的机制十分复杂，针对更多靶点的新药（如CDK、PI3K及HDAC的抑制剂）研发显得十分必要。相关药敏性预测靶点的发掘也应得到重视，从而为提高患者内分泌治疗获益提供更多参考依据以及干预手段。

    激素受体阳性进展乳腺癌内分泌耐药逆转及靶向联合治疗美国加洲大学San Francisco分校（UCSF）Helen Diller肿瘤中心乳腺内科主任Hope S.Rugo教授就如何减少及逆转ER阳性晚期乳腺癌患者内分泌耐药问题的研究现状进行了分享。关于内分泌耐药机制，Rugo教授分别从ERa受体丢失和PI3K/AKT/mTOR、cyclin、生长因子受体通路等信号转导及基因修饰方面，结合正在进行中的新药上市前临床研究结果进行了阐述，如恩替诺特、Buparlisib（BKM120）、Palbociclib（PD-0332991）、Ribococlib（LEE011）、Abemaciclib（LY2835291）、Lucitanib等，多数新型药物尚处于I-II期临床前研究，部分已进入III期临床研究，关于目前已步入临床实践用药的依维莫司疗效及毒副反应方面也有新的进展，有BOLERO-2研究结果更新，更有新的临床实验在启动。

    307医院王涛教授则介绍了三苯氧胺、芳香化酶抑制剂及氟维司群等内分泌药物在进展期乳腺癌各个阶段的应用，内分泌联合靶向药物（mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂）的应用。

    北京大学肿瘤医院的邵彬医生对于mTOR、CDK4/6、PI3K抑制剂在进展期乳腺的内分泌治疗中的应用进行了分享，指出PI3K/AKT/mTOR通路及CDK4/6相关的细胞周期相关通路在内分泌治疗中具有重要价值，在内分泌治疗联合这些靶点的联合治疗的临床试验中显示出很好的临床疗效，但对于其联合治疗的时机及疗效预测尚需要进一步的实验证明。

    HER2阳性进展乳腺癌的全程管理

    Her2阳性进展乳腺癌管理方面，Rugo教授介绍了Cleopatra、EMILIA、JO22997等多个重要临床试验，阐述了曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1的作用机制及在Her2阳性转移性乳腺癌治疗中的地位，并简单归纳了常见的毒副反应，实验组在该类试验中均得到了延长的PFS及OS,伴中枢神经系统转移患者亦得到临床获益。并总结了2014/2015治疗Her2阳性**的公认方式，认为一线治疗方案为紫衫类化疗药物+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，二线治疗药物为T-DM1,后续线数治疗方案可以是卡培他滨或长春瑞滨或其他化疗药物联合1-2个抗Her-2靶向药物，期间可以增加内分泌治疗作为维持治疗方式。此外，还介绍了几个最新的药物研制进展，包含CD16A、MGAH22、ONT-380的作用机制及相关正在进行的临床试验。

    新加坡的黄醒荣教授总结了目前一线、二线、三线及以上抗Her-2治疗的选择及推荐。


    H0648g 和M77001两项研究显示的OS的延长确立了曲妥珠单抗在HER2+mBC中的基石地位。CLEOPATRA研究在一线多西他赛+曲妥珠单抗基础上加入帕妥珠单抗，OS延长达15.7 月之久，使得这一方案毋庸置疑的成为HER2+mBC的一线治疗的另一推荐。

    EGF100151研究对比了既往应用过赫赛汀的mBC中在应用卡培他滨的基础上联合拉帕替尼，看到了PFS的获益（8.4月vs 4.4月），OS并无获益。这也使得拉帕替尼+希罗达成为二线抗Her-2治疗的一种选择。

    EMILIA 是一项关于赫赛汀治疗进展后二线应用TD-M1对比拉帕替尼/希罗达的研究，结果显示前者较后者中位OS延长5.8个月（30.9 vs 25.1月），并有良好的安全性，确立了TD-M1在二线抗HER-2治疗中的首选地位。同时关于依维莫司逆转赫赛汀耐药的两项研究。

    BOLERO-1研究对比了曲妥珠单抗联合紫杉醇±依维莫司在辅助或新辅助治疗时应用过赫赛汀的患者中疗效，PFS无差异，在HR阴性的亚组中虽有7个月的PFS差异，但无统计学差异。提示依维莫司未能有效逆转赫赛汀耐药。BOLERO-3 研究应用曲妥珠单抗联合长春瑞滨±依维莫司做疗效对比，虽得出了有统计学意义的PFS的获益，但获益只有1.22月（7.0 月VS 5.78月）。

    此外，他提到HER2信号传导可能会抑制ER的表达，而抗HER-2治疗则可能会激活ER的表达。HR+/HER2+肿瘤可能会对内分泌治疗产生内源性耐药。一项随机双盲对照的多中心研究显示，拉帕替尼+来曲唑对比来曲唑在一线治疗HR+/HER2+的mBC中，PFS有1.1月的延长，有统计学意义，也可作为适合使用内分泌治疗的绝经后mBC的选择。

    进展期乳腺癌化疗中的关键问题探讨

    来自**大学医学院的卢彦伸教授在本次会议上分享了三阴性乳腺癌的最新研究进展。异质性是三阴性乳腺的重要特点，通过基因检测技术，三阴性乳腺癌根据基因表达的差异，可以进一步细化，并可以根据各种亚型的特点，实现个体化治疗。存在BRCA1/2突变的三阴性乳腺对含铂类药物的化疗方案敏感，卢教授通过数据分析，阐述了铂类药物在BRCA1/2突变乳腺癌新辅助治疗及转移性乳腺癌解救治疗中的重要地位。并且提出抑制血管生成药物，如贝伐珠单抗等也是三阴性乳腺癌治疗的希望。


    进展期乳腺癌的化疗的专题中，北京大学肿瘤医院宋国红教授晚期乳腺癌化疗的演变历程进行了专题分享，对于ER/PR阴性或ER/PR阳性但伴有症状的内脏转移，疾病进展迅速的可首选化疗，化疗可选择的药物由蒽环到紫杉类药物到吉西他滨、卡培他滨、长春瑞滨等，还有铂类，可选择的方案也包括单药方案与两药联合方案。那么Meta分析显示联合方案与单药相比明显提高缓解率、无进展生存期、总生存期。而联合方案与单药序贯治疗相比，除缓解率升高外，无进展生存期、总生存期均无显著差异，但副反应明显增加。基于上述Meta分析数据，我们在临床中对于那些需要选择化疗的晚期患者是选择单药还是联合呢？

    我们建议如果患者有广泛转移、有症状，需要快速控制病情、肿瘤进展迅速、耐受性较好，优先选择联合化疗；如果患者无重要脏器转移、无临床症状、转移部位少、年龄大则优先考虑单药化疗。至于化疗药物的选择，如果既往未应用过蒽环类可首选蒽环类；既往应用过蒽环类首选紫杉类；蒽环紫衫皆治疗失败的可选择健择、长春瑞滨、卡培他滨、铂类等。激素受体阴性的患者这些年来获得的进步并不如受体阳性的显著，因此促进了更多新型化疗药物的出现，如白蛋白结合紫杉醇、艾日布林等，在临床都获得了较好的疗效，另外还有一些新药正在临床研究过程中。对于生物标记物对化疗的预测作用是我们最希望得到的，但至目前为止仅BRCA突变显示出对铂类、PARP抑制剂有一定的预测作用。

    来自香港的周永昌教授为我们带来了乳腺癌骨转移和内脏转移治疗原则的专题报告。周教授首先向我们介绍了目前在临床试验中的骨靶向治疗药物，一项I/II期的临床试验已经显示出达沙替尼（SRC抑制剂）在治疗骨转移上的优势。而**SG-18研究则显示出地诺单抗（核因子κB配体的抗受体激活剂（RANKL））能够通过安全的降低骨折风险、改善骨骼健康让HR+的绝经后乳腺癌患者获益，可显著推迟首次临床骨折（HR 0.50,P <0.0001）。周教授认为，由于乳腺癌在突变上存在多样性，靶向治疗应根据这些突变的不同进行选择。不但要包括单一基因的分子分析，如BRCA1/2、AKT1、 ERBB2 突变、PI3KCA等，还应以通路的激活（多基因）的方式来分析，以帮助我们选择药物，预测药物疗效。

    进展期乳腺癌热点问题讨论和专家投票

    大会的最后日程为热点问题讨论和专家投票，李惠平教授、宋尔卫教授、张瑾教授、黄醒荣教授、卢彦伸教授、周永昌教授等专家对于进展期乳腺癌局部治疗治疗（手术、放疗）、绝经前激素受体阳性的进展期乳腺癌的内分泌选择、依维莫司的最佳时机、HER2阳性进展期乳腺癌曲妥珠单抗治疗失败后后续治疗的选择、单药化疗和联合化疗的选择、后续维持治疗的选择、三阴性进展期乳腺癌的化疗选择进了广泛的讨论和投票，大家对部分问题形成了共识。


    此次C**3会议主办之一、李惠平教授领导的北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科，是进展期乳腺癌的专业科室，该科室长期从事乳腺癌的综合治疗，对处理进展期乳腺癌积累了丰富的经验。该科室面对进展期乳腺癌治疗的巨大挑战，进一步针对进展期乳腺癌的特点进行了专业化的分类管理，开设了“HER2阳性进展期乳腺癌门诊”,属于国内第一家HER2阳性专业门诊，实现了专业基础上的精细化管理。

    同时此次会议是C**巡讲的第一站，希望通过巡讲对于进展期乳腺癌的临床治疗有所参考，提高专业医师的业务水平有所裨益。