阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）又称原发性老年痴呆（Seniledementia），属于老年痴呆的一种，以严重的高级认知功能和记忆功能障碍为临床特征，发病晚期可危及患者生命。目前，阿尔茨海默病（AD）发病率为每年男性30.5/1000,女性48.2/1000,在世界范围内已成为继肿瘤、心血管疾病之后居第3位的致死性疾病。因此，预防和治疗阿尔茨海默病（AD）的药物研发成为了关注的焦点。

    自1906年德国神经病理学家AloisAlzheimer发现阿尔茨海默病（AD）以来，阿尔茨海默病（AD）的发病机理和治疗药物的研究取得了可喜的成绩。目前阿尔茨海默病（AD）病因存在多种学说，治疗药物主要有两大类：一类为改善认知功能的药物；另一类为防止或延缓病程发展的药物。本文对阿尔茨海默病（AD）的药物治疗进展作一综述。

    1.阿尔茨海默病（AD）的发病机制

    1.1 阿尔茨海默病（AD）的分子机制

    1.1.1 Aβ异常沉积

    Aβ的沉积导致老年斑的形成，可能是所有因素导致阿尔茨海默病（AD）的共同途径。Aβ由β-淀粉样蛋白前体（Aβpp）水解产生，共有2条途径：一是被α分泌酶水解，生成可溶性分泌型APP（sAPP），二是极少部分的Aβpp在胞质溶酶体经β和γ分泌酶切割水解得到Aβ碎片。正常情况下，Aβ的产生和降解是平衡的，当出现如APP基因突变或过表达的特殊状况会引起Aβ的异常沉积，引起神经元细胞膜破坏，细胞通透性增加，大量Ca2+涌入细胞内，依次激活钙依赖性激酶、蛋白酶、脂肪酶、细胞内自由基生成，从而导致细胞损伤乃至死亡。

    1.1.2 tau蛋白异常磷酸化

    微管相关蛋白的tau蛋白异常磷酸化导致神经元纤维缠结（NFT），是阿尔茨海默病（AD）的另一主要损伤。在病理情况下，tau蛋白发生异常高度磷酸化，丧失与微管的结合能力，破坏了细胞骨架系统的稳态，引起分子间广泛交叉连接聚集而形成双股螺旋细丝（PHF），导致NFT形成；同时微管的扭曲变形使其不能正常输送营养物质导致神经元末端的树突和轴突发生营养不良性萎缩。

    1.2 诱发阿尔茨海默病（AD）的相关基因

    1.2.1 Aβpp基因

    首先发现的是位于21号染色体上的Aβpp基因突变，其突变位点位于裂解位点（α分泌酶位点）或者裂解位点附近（β和γ分泌酶位点）。目前认为其可能的发病机制为淀粉样肽瀑流学说：Aβpp基因产生突变后，导致Aβpp主要经β分泌酶和γ分泌酶作用裂解为Aβ，Aβ聚集导致老年斑形成、突触减少、神经功能失调、神经元死亡，促进阿尔茨海默病病情进展。

    1.2.2 早老素（PS-Ⅰ）基因和早老素（PS-Ⅱ）基因

    研究认为PS基因突变会导致：细胞骨架发生变化及细胞内钙信息紊乱，增加细胞凋亡的敏感性；促进tau蛋白过度磷酸化及改变APP的剪切过程，使Aβ1-42的产生增加，从而加速神经炎斑及神经元纤维缠结的形成；Notch、Wnt/Wingless信号转导系统失调，导致神经退行性变。梁平等研究发现，突变型PS-Ⅰ基因编码的PS-Ⅰ蛋白质与预期的γ分泌酶的作用是一致的，其分泌的致病性更强的Aβ1-42亚型有明显增加。

    1.2.3 载脂蛋白ApoE基因

    ApoE蛋白运送胆固醇及磷脂的功能在突触膜重建中起着重要作用。ApoE编码基因具有明显的遗传多态性，有3个共显性等位基因ε2，ε3,ε4与阿尔茨海默病（AD）的发病有密切的相关性。流行病学研究发现ApoEε4等位基因的存在双倍增加了阿尔茨海默病（AD）发生的危险性，而且还显著增加了早发阿尔茨海默病（AD）可能性。而ApoEε2和ApoEε3与阿尔茨海默病（AD）的危险性下降有关，其中ApoEε3可抑制老年斑和神经元纤维缠结的形成。

    目前还发现了其他的阿尔茨海默病（AD）易感基因，如9号染色体9q22的UBQLN1基因、低密度脂蛋白受体相关蛋白基因、及二氢脂酰胺琥珀酰转移酶基因等。

    1.3 胆碱能损伤学说

    胆碱能损伤学说是较早公认的阿尔茨海默病（AD）学说。出现阿尔茨海默病（AD）病理过程时基底前脑区的胆碱能神经元丢失，胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶活性下降，导致乙酰胆碱的运输、合成、释放、摄取减少，学习和记忆力衰退，被认为是衰老老年痴呆症的重要病因。这一假说已被尸检所证明。

    1.4 神经细胞钙平衡失调学说

    流行病学和病理学研究发现，脑老化和老年痴呆与脑血管钙代谢失衡有密切关系，细胞内Ca2+浓度过高或Ca2+超负荷会使钙依赖性生理生化反应超常运转，耗竭ATP,产生自由基，甚至引起细胞死亡。

    1.5 自由基损伤学说

    阿尔茨海默病（AD）患者的超氧化物歧化酶及脑葡萄糖-6-磷酸脱氢酶等酶活性增强，导致氧化应激增加，自由基淤积，造成膜损伤导致细胞内环境紊乱，细胞老化、死亡；产生过氧化，使核糖核酸失活，造成DNA和RNA交联，触发DNA突变。过氧化脂质分解时可产生丙烯醛等醛类，这些醛类与磷酸及蛋白结合形成脂褐素，沉积于脑导致智力障碍。

    1.6 兴奋性氨基酸毒性学说

    近年来，兴奋性氨基酸尤其是谷氨酸（Glu）的兴奋性神经毒性作用越来越受到重视。Glu及GluR参与了神经元的兴奋性突触传递，调节脑多种形式的学习和记忆等。Glu参与阿尔茨海默病（AD）发病的机制可能为Glu的快速兴奋作用，引起去极化，Cl-、Na+及水内流，导致细胞渗透性溶解；因去极化激活膜电位依赖式GluR，使Ca2+大量内流，细胞内Ca2+超载，激活磷酸肌醇环路，破坏细胞的超微结构，使神经元溃变死亡。

    1.7 炎性反应学说

    免疫组化研究证实老年斑内含有补体、急性期蛋白、激活的小胶质等炎性标记物，提示老年斑是一个局部的非免疫介导的慢性炎性反应。体外研究证实Aβ可激活胶质细胞，产生炎症介质，引起神经毒作用。临床研究发现，风湿性多发性关节炎患者在长期服用抗炎药物后，与同龄老年人相比阿尔茨海默病（AD）患病率显著降低。

    2.阿尔茨海默病（AD）的药物治疗

    2.1 抑制两大阿尔茨海默病（AD）分子标志物形成的药物

    2.1.1 抑制Aβ形成和沉积的药物

    Aβ形成过程中的分泌酶是新药开发的重要切入点。一是通过增强α分泌酶活性，抑制β和γ分泌酶活性减少Aβ生成，目前尚停留在动物实验阶段。其二是寻找β和γ分泌酶抑制剂。目前通过已筛选获得多种γ分泌酶抑制剂，例如LY-411,575、BMS-289948，这些药物有一定效果，但存在副作用，如LY-411,575会导致胸腺萎缩、炎症细胞浸润等。动物实验发现，β分泌酶基因缺陷型小鼠不产生Aβ，提示可以将β分泌酶（BACE）抑制剂看作是生成Aβ的关键限速酶，抑制BACE活性的药物可能具有更好的疗效。