摘要：

二甲双胍相关性乳酸酸中毒（MALA）是一种罕见但危及生命的疾病，死亡率通常很高。尽管如此，二甲双胍仍然是市场上最常用的抗高血糖药之一。此案例是一名61岁女性患者，在摄入未知量的二甲双胍后出现重度酸中毒，pH=6.72，乳酸为26 mmol/L。随后对进行患者插管，出现低血压，并开始使用血管加压药。入院后7小时，患者迅速开始接受间歇性血液透析（IHD）和碳酸氢盐联合治疗，随后由于血流动力学变得更加不稳定，接受连续性肾脏替代治疗（CRRT）。患者肾功能得以改善，入院后7天出院。在重度MALA病例中经常出现透析，然而，目前还不清楚透析应该多快开始。该病例旨在探索快速启动IHD和CRRT形式的体外措施并同时补充碳酸氢盐的意义。此外，该病例表明，对于接受二甲双胍治疗的患者，临床怀疑代谢性酸中毒的重要性。

案例展示：

一名61岁女性II型糖尿病患者在摄入未知量的药物（疑似二甲双胍）3小时后到急诊科就诊。患者的相关病史还包括高血压、抑郁和分裂情感性精神障碍。患者表现为脑部症状，其丈夫称患者在午睡后醒来意识模糊，这使他感到惊恐。9个月前，患者曾试图过量服用二甲双胍，她的药物包括阿托伐他汀20 mg p.o.每日，双羟萘酸羟嗪50 mg p.o.BID，Invega 3 mg p.o.QHS，Invega Sustenna 156 mg/mL IM每月一次，Levemir 100单位/mL皮下注射液10单位QAM，赖诺普利20 mg p.o.每日，和二甲双胍850 mg p.o.每日两次。

体检显示患者表现痛苦，在床上呻吟，说话含糊不清，但能听从简单的命令。心肺系统无异常;腹部柔软无触痛，血压116/43 mmHg，心率88次/分，呼吸24次/分，患者无发热。实验室检查（图1）显示重度代谢性酸中毒：动脉血气pH值为6.728，pCO 2为10.2 mmHg，pO 2为170 mmHg。实际碳酸氢盐〈5 mmHg，阴离子间隙“无法计算”，乳酸为19.9 mmol/L。除上述外，患者的钾为6.3 mmol/L，肌酐为11.8 mg/dL（基线为0.87 mg/dL）。建议开始在无菌水中滴注150 mEq的碳酸氢盐，患者在急诊室接受了100 mEq 8.4%碳酸氢钠静脉推注。患者的剩余实验室值详见表1。患者接受了胸部/腹部/骨盆CT，未使用造影剂，显示右下叶肺炎和毛刺状非梗阻性肾结石。头部CT显示无急性颅内异常，急性毒理学筛查结果为阴性。

到达重症监护室后，患者出现低血压，仅对胸骨摩擦有反应。随后对患者进行插管，并通过输注去甲肾上腺素和苯肾上腺素开始使用血管加压药。此时联系肾病科并开始血液透析，这是在患者就诊后约7小时。复查患者动脉血气显示pH值为6.74，乳酸酸中毒恶化，为26 mmol/L。患者开始接受间歇性血液透析（IHD）。患者出现低血压和心动过缓，30分钟后使用3种血管加压药达到最大剂量。肾病科决定转为连续性肾脏替代治疗（CRRT）。患者在透析开始时接受150 mEq碳酸氢盐IV推注、2 g氯化钙和0.5 mg阿托品。CRRT开始后3小时，额外给予100 mEq碳酸氢盐IV推注。患者病情稳定，对CRRT耐受良好，两天后酸中毒恢复正常，并于第6天成功拔管。患者接受了4天CRRT，之后接受了1天IHD。患者肌酐水平缓慢改善，尿量正常。患者于第7天出院，情况良好，并嘱咐患者进行定期随访，并在未来坚决避免使用二甲双胍。

图1：患者实验室检查结果

讨论：

此次MALA病例在两个方面是独特的：入院时pH为6.72，启动RRT的速度迅速。存在许多描述MALA的病例，然而关于RRT启动数据仍然很少。在Peters等人进行的研究，观察二甲双胍的急性和慢性摄入，关于RRT在MALA中的优势尚无定论。2020年进行的一项研究讨论了早期RRT的益处，尤其是pH〈7.0、乳酸浓度〉20 mmol/L和标准支持措施失败的情况下。据报告，RRT在清除二甲双胍和纠正酸中毒方面具有关键作用，在较低流出速率下连续清除时观察到效果。此外，在意大利进行的一项研究观察了117例接受RRT治疗的MALA-AKI患者，结果显示存活率较高，接近80%，从进入ICU到开始RRT之间的平均时间为3.2小时，同时延长透析方法（如CRRT）则更有益。此外该患者从入住ICU到开始RRT的时间约为1小时，显著低于上述报告的平均值，表明采用了更积极的方法。

除上述讨论外，二甲双胍具有较大的分布容积，因此在药物分布至全身和组织之前，早期RRT可能是有益的。由于二甲双胍代谢物导致乳酸严重增加，死亡率飙升。事实上，乳酸值达到20 mmol/dl后，乳酸值每增加一次，死亡率就会增加9%。IHD被认为是首选措施，因为它能更快地清除代谢物;然而，由于严重MALA的血流动力学损害，在极端情况下使用较少。此外，由于重度乳酸酸中毒的多因素性质，尚不清楚死亡率趋势是否仅与RRT相关。此次病例中，在开始IHD的同时进行碳酸氢盐置换是不成功的，因为患者在出现低血压前耐受不能超过30分钟。而CRRT似乎对连续IV碳酸氢盐替代有效（图2）。此外CRRT似乎在预防高钠血症方面至关重要，因为给予大量碳酸氢钠以纠正酸中毒。在此病例中，碳酸氢钠补充与体液平衡和钠水平的趋势如图3所示。在前72小时内，该患者接受了约1500 mEq的碳酸氢钠静脉推注和输注，但没有足够的证据表明补充碳酸氢钠是否与MALA的更好结局相关。

图2：pH与乳酸（LA）与RRT和碳酸氢钠补充剂。

图3：CRRT 和碳酸氢盐输注有助于体液平衡。

总结：

该病例发生在资源有限的社区医院，因此无法获得测量的二甲双胍水平。由于患者精神状态改变，获得病史编辑困难，患者既往二甲双胍自杀未遂史以及体格检查和实验室检查结果促使临床医生将患者视为二甲双胍过量，这证明了根据临床怀疑采取行动并开始适当治疗的重要性。目前不存在用于治疗MALA以及何时开始透析的标准预测模型。所以需要进行进一步详细的研究，以研究RRT在二甲双胍过量中的效果，特别是从摄入到清除的所需时间。随着二甲双胍继续被广泛使用，药物相关教育是必要的，可以更好地让临床医生和患者对抗这种致命的综合征。

参考文献：

【1】C. M. Rhee, C. P. Kovesdy, and K. Kalantar-Zadeh, “Risks of metformin in type 2 diabetes and chronic kidney disease: lessons learned from taiwanese data,” Nephron, vol. 135, no. 2, pp. 147–153, 2017.

【2】G. Rena, D. G. Hardie, and E. R. Pearson, “The mechanisms of action of metformin,” Diabetologia, vol. 60, no. 9, pp. 1577–1585, 2017.

【3】K. T. Kopec and M. J. Kowalski, “Metformin-associated lactic acidosis (MALA): case files of the einstein medical center medical toxicology fellowship,” Journal of Medical Toxicology, vol. 9, no. 1, pp. 61–66, 2013.

【4】E. S. Taub, R. S. Hoffman, and A. F. Manini, “Incidence and risk factors for hyperlactatemia in ED patients with acute metformin overdose,” The American Journal of Emergency Medicine, vol. 37, no. 12, pp. 2205–2208, 2019.