伴随着年龄的增长，人类不可避免地出现了生殖衰老现象，女性的生殖衰老尤为突出。英国人类授精与胚胎管理局公布的《不孕指南》中指出，35岁的女性生育能力仅为25岁时的50%，到40岁时下降至35岁的50%。Frank等报道从自然生育功能终止到绝经期通常存在8～10年的过渡期，在此时期内妇女血清卵泡刺激素（FSH）水平明显上升，月经周期紊乱。西方女性自然生育年龄的极限为39～41岁。当女性超过35岁后，卵母细胞质量与数量显著下降，卵巢储备功能、对外源性促性腺激素的反应能力、胚胎着床率及临床妊娠率均出现降低；而遗传异常胚胎和胎儿发生率及流产率等升高。高龄人群中优生优育问题突显。然而获得高质量的卵母细胞是辅助生殖技术成功的基本保证。因此年龄对辅助生殖技术结局的影响成为大家关注的重点之一。

    现有文献资料表明体外受精-胚胎移植（IVF-ET）应用的结局与妇女年龄高度相关。van Noord-Zaadstra等报道经过12个周期人工授精治疗21～30岁组和≥31岁组妇女妊娠率分别可达到74%和54%；经过24个周期人工授精治疗妊娠率分别达到85%和75%；但超过30岁以后母亲年龄每增加一岁生出健康新生儿的比率约下降3.5%。IVF-ET资料显示，在母亲25～34岁组妊娠率最高可达65%，≥35岁约为40%～50%；＞35周岁开始下降，≥40岁成功率在10%左右，且活产率明显下降，超过45岁妊娠率极低，胚胎染色体异常导致的子代畸形和先天异常发生率显著增加。因而多数辅助生殖机构将45岁作为实施助孕技术女性年龄的高限。影响IVF-ET（俗称试管婴儿）成功率的因素众多，其中年龄是最重要的因素之一。女方年龄与卵子质量、优质胚胎率和胚胎染色体、子宫内环境、心理状态等因素密切相关。

    一、卵子质量与年龄

    卵巢储备指卵巢组织中存在的原始卵泡数量，是衡量卵巢生物学年龄的指标，也是女性获得妊娠的物质基础。卵巢反应性是指卵巢内卵泡对内或外源性激素水平改变的应答能力，是保证卵子发育、成熟、排卵和IVF-ET治疗周期获得足够卵子数目和高质量卵子的前提条件。妇女年龄越大卵巢储备越少，剩余的正常卵子数量也越少。IVF-ET临床观察结果表明，卵巢储备能力、对超促排卵药物治疗的反应性、获卵数目和卵子成熟度、临床妊娠率和流产率均与年龄高度相关。Gomes等报道与36～39岁组和≤35岁组年轻妇女比较，≥40岁组妇女平均获卵数、平均移植胚胎数目和妊娠率均显著低于年轻妇女，分别为1.6个、 1.5个和9.6%，P值分别为＜0.001、＜0.001和0.03。有学者认为年龄与主导卵泡平均直径和获卵数呈显著负相关。

    北京大学第三医院总结12 491个胚胎移植周期资料后提出年龄和卵巢反应性是影响IVF-ET结局的主要原因。我院生殖中心的临床资料显示，≥40岁妇女妊娠率显著低于年轻妇女，并且与获卵数没有相关性。这些结果进一步支持了随着女性年龄增长卵子质量下降不可逆性的观点。与体外受精（IVF）相关的应用基础研究结果揭示，随着女性年龄增大，卵子质量的下降与染色体异常增多、线粒体膜电位下降、线粒体DNA数量减少、卵胞浆ATP含量下降和卵细胞凋亡改变增加有关，其结果是表现为种植前胚胎的发育迟缓与停滞，最终导致妊娠率的下降和流产率升高。

    二、胚胎质量与年龄

    目前公认胚胎质量是影响IVF-ET结局的重要原因之一。现行的胚胎质量标准主要还是形态学的指标：胚胎发育的速度和形态学的完整性。胚胎质量好坏与染色体正常与否存在一致性，最常见的、与母亲年龄密切相关的胚胎染色体异常类型是非整倍体。Fragouli等采用比较基因组杂交方法对121个来源于年轻妇女（平均年龄22岁）的MⅡ卵子进行非整倍体分析，结果表明其发生率仅为3%。而文献报道≥40岁妇女卵子非整倍体的发生率约为60%。采用年轻供卵者的研究报道提示胚胎非整倍体增加的原因与过度的超促排卵治疗、血清高FSH水平和男性因素有关。

    Verpoest等通过前瞻、随机、双盲对照研究比较促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）/促性腺激素（Gn）温和诱导排卵方案和常规GnRH-a/Gn方案对胚胎非整倍体发生率的影响，进行10对染色体的检测，结果发现在温和方案组获卵数和胚胎数显著减少（P<0.01和<0.05），但两组间染色体正常的胚胎数是一致的，均为1.8个。此结果提醒我们今后应该避免使用对卵巢过度刺激的诱导排卵方案，降低FSH水平，在减少卵巢刺激并发症和降低药物费用前提下获得相同的正常胚胎数从而改善IVF-ET治疗结局。比利时学者对1 498例接受胚胎种植前诊断夫妇的前瞻性研究临床参数与妊娠率关系的报道显示，获卵数是影响累计妊娠率的重要独立因素，年龄与累计妊娠率存在重要的负相关，而与其他参数包括染色体异常的分类等没有明显的相关性。这个结果进一步提示女性年龄对辅助生殖技术治疗结局还存在着胚胎染色体之外的潜在影响。

    三、子宫内环境与年龄

    生殖生物学的一个重要假设就是生殖道上皮细胞分泌的可溶性物质具备促进胚胎发育的能力。子宫内环境包括子宫内膜容受性、子宫腔正常形态和适当的子宫张力。子宫内膜容受性主要受子宫内膜的厚度、组织结构及血流影响。随年龄增加，子宫内膜在形态和功能上均发生一系列改变，包括胶原含量增加、内膜细胞中雌、孕激素受体减少、发生蜕膜化的内膜容积和子宫血流量减少等。来自于卵子赠送治疗研究报告显示，高龄组受卵妇女妊娠率明显低于年轻供卵组女性的结果进一步证实子宫内膜容受性下降与年龄增长有关。本中心的资料显示卵泡期超声检测出现子宫内膜三线征的患者临床妊娠率明显高于未出现三线征患者。

    此外，随年龄增长可能存在多次宫腔操作导致内膜的损伤、子宫内膜炎症、子宫内膜息肉或黏膜下肌瘤、子宫腺肌病和（或）严重子宫腔畸形等疾病都会导致胚胎着床失败和流产。我们前瞻性比较反复种植失败妇女和第一次接受辅助生殖技术治疗的患者血清催产素水平的研究结果显示：反复种植失败组HCG注射日、ET日催产素水平显著高于第一次接受辅助生殖技术治疗的患者（均P＝0.03）。妊娠组Gn启动日、HCG注射日、ET日和ET术后第5天血清催产素水平均显著低于非妊娠组（均P<0.05）。提示在反复种植失败妇女中存在血清催产素增高可能是子宫收缩增加、反复种植失败的重要原因之一。还有文献报道患者血清抗滋养细胞膜抗体、抗子宫内膜抗体和抗HCG抗体的存在是导致IVF-ET反复种植失败和增加流产率的原因。

    四、心理因素与年龄

    在紧张的现代生活节奏之下，越来越多的年轻女性因为各种原因不得不推迟生育年龄。这也是导致不孕症发病率上升的重要原因之一。其中部分患者需要接受辅助生殖技术治疗。在治疗过程中，患者的心理和精神状态是影响结局的一个重要因素。心理压力较重的妇女会出现神经介质释放异常、内分泌功能受影响、血管长期处在收缩状态影响子宫、卵巢的局部血流；神经系统的紧张又造成子宫、输卵管肌肉舒缩功能的紊乱，导致胚胎着床困难、治疗失败。

    有研究报道IVF妇女心理状况较一般育龄妇女差；在治疗周期中焦虑程度较重，妇女心理因素中特质焦虑水平与治疗结局有关。杨林芝等使用心理测试量表对接受IVF治疗的夫妇进行心理评估，根据评估后的情况分组进行对照研究结果发现：两组间在年龄、文化程度、不孕原因、治疗计划、用药量、胚胎质量都基本相同的情况下，接受过心理治疗，解除压力组比未经过心理治疗组妊娠率增加1倍。因此解除心理压力，增强医患之间交流对于改善IVF-ET技术结局也是非常有益的。（李洁）