针对p53突变的靶向治疗还有多远？
2026-05-06 17:17
阅读：189
来源：爱爱医
作者：张建鑫
责任编辑：点滴管
[导读]
在人体这个由数万亿细胞构成的“宇宙”中，每一个细胞都有一套精密的防癌机制。而在这套机制中，有一个蛋白质被誉为“基因组守护者”——它就是p53[1]。当细胞DNA受损时，p53会迅速启动修复程序；如果损伤无法修复，它会命令细胞自我了断，防止错误信息传给下一代细胞。正是因为有p53的存在，大多数潜在的癌细胞在萌芽阶段就被清除了。
然而，这位“守护者”也有失职的时候。当编码p53的基因——TP53发生突变时，p53蛋白就会失去功能，癌细胞便有机可乘，肆无忌惮地增殖。据统计，超过一半的实体肿瘤都存在TP53突变，在卵巢癌等某些癌种中，这一比例甚至高达95%[2]。
长期以来，科学家们一直在寻找能够“复活”突变p53的方法。但p53不像其他致癌基因那样容易“下药”：它没有明显的活性位点，结构复杂，且突变类型繁多。正因如此，p53曾被科学界称为“不可成药的靶点”。但这一局面正在发生改变。
一个“可钻的空子”
在所有p53突变中，有一种相对罕见的类型引起了研究者的特别关注——Y220C突变[3]。虽然它只发生在约1%的实体肿瘤中，但它有一个独特的特点：这种突变会在p53蛋白表面形成一个“口袋”，就像一把锁上多出了一个钥匙孔。
这个发现让科学家们兴奋不已——如果能够设计一把“钥匙”插入这个口袋，是否就能稳定p53的结构，让它恢复功能？
Rezatapopt（PC14586）正是这样一把“钥匙”[4]。它是一种口服小分子药物，能够精准地插入Y220C突变形成的口袋，像用支架支撑坍塌的墙壁一样，稳定p53的结构，使其恢复正常的抑癌功能。
从实验室到临床
在实验室研究中，Rezatapopt表现出了高度的选择性：它只作用于Y220C突变的p53，对正常p53或其他类型的突变p53没有影响。这种精准性意味着它可能带来较少的脱靶副作用。
带着这些令人鼓舞的临床前数据，研究人员启动了名为PYNNACLE的1期临床试验[5]。这项研究招募了77名晚期实体瘤患者，他们都携带TP53 Y220C突变，且已接受过多线治疗——换句话说，他们是“无药可用”的患者。研究的主要目标是确定Rezatapopt的安全剂量，并初步观察其疗效。
结果如何？
首先，从安全性来看，Rezatapopt的副作用总体可控。最常见的副作用包括恶心、呕吐、疲劳和贫血，大多数为轻度至中度。值得注意的是，当药物随餐服用时，胃肠道副作用明显减少，且药物在体内的浓度更高。因此，研究人员最终推荐的剂量是每天一次2000毫克，随餐服用。
更令人振奋的是疗效。在可评估的患者中，20%的人出现了肿瘤显著缩小（超过30%）。而在那些肿瘤同时携带TP53 Y220C突变且KRAS基因未突变的患者中，缓解率达到了30%。这些患者涵盖了卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、头颈癌、前列腺癌和小细胞肺癌等多种癌症类型。
有两名患者甚至达到了完全缓解——这意味着他们的肿瘤完全消失了。
还有哪些挑战？
尽管这些结果令人鼓舞，但我们仍需保持谨慎。首先，这是一项1期临床试验，样本量有限，随访时间也相对较短。我们需要更大规模、更长时间的2期和3期研究来确认其疗效和安全性。
其次，研究发现，同时携带KRAS突变的患者对Rezatapopt没有反应。KRAS是另一个常见致癌基因，与p53突变共存时，往往预示着更差的预后。这一发现提示我们，未来的治疗策略可能需要根据患者的基因特征进行分层，甚至考虑联合使用KRAS抑制剂。
此外，Y220C突变本身相对罕见，只发生在约1%的实体肿瘤中。这意味着Rezatapopt只能惠及一小部分患者。但从另一个角度看，对于这些患者来说，这可能是目前唯一有效的靶向治疗方案。
总结
那么，针对p53突变的靶向药还有多远？答案是：可能比我们想象的更近。
Rezatapopt的成功为p53靶向治疗打开了大门。它首次在人体中证明，通过小分子药物直接“复活”突变p53是可行的。这不仅是针对Y220C突变患者的希望，也为其他类型p53突变的靶向药物研发提供了思路和信心。
目前，Rezatapopt正在2期研究中进一步验证其疗效。同时，研究也在探索其与化疗、KRAS抑制剂等其他药物联合使用的潜力。当然，从1期研究到真正上市，还需要走过漫长的道路。但至少现在，我们看到了终点线的方向。对于曾经被认为是“不可成药”的p53来说，这已经是巨大的进步。也许在不久的将来，“修复守护者”将成为癌症治疗的一种全新范式，为那些已无标准治疗选择的患者带来新的希望。
正如一位研究者所说：“p53不是不可成药的，我们只是还没找到正确的方法。”而现在，我们似乎找到了一个正确的方向。
参考文献
[1] Carter BZ, Mak PY, Ayoub E, Wu X, Ke B, Nishida Y, Futreal A, Ostermann LB, Bedoy AD, Boettcher S, DiNardo CD, Puzio-Kuter A, Poyurovsky MV, Levine A and Andreeff M. Restoring p53 wild-type conformation in TP53-Y220C-mutant acute myeloid leukemia. Blood 2025; 146: 2574-2588.
[2] Dumbrava EE, Shapiro GI, Parikh AR, Johnson ML, Tolcher AW, Thompson JA, El-Khoueiry AB, Vandross AL, Kummar S, Shepard DR, LeDuke K, Sheehan L, Alland L, Haque A, Jalota D, Fellous M and Schram AM. Phase 1 Study of Rezatapopt, a p53 Reactivator, in TP53 Y220C-Mutated Tumors. N Engl J Med 2026; 394: 872-883.
[3] Funk JS, Klimovich M, Drangenstein D, Pielhoop O, Hunold P, Borowek A, Noeparast M, Pavlakis E, Neumann M, Balourdas DI, Kochhan K, Merle N, Bullwinkel I, Wanzel M, Elmsh?user S, Teply-Szymanski J, Nist A, Procida T, Bartkuhn M, Humpert K, Mernberger M, Savai R, Soussi T, Joerger AC and Stiewe T. Deep CRISPR mutagenesis characterizes the functional diversity of TP53 mutations. Nat Genet 2025; 57: 140-153.
[4] Puzio-Kuter AM, Xu L, McBrayer MK, Dominique R, Li HH, Fahr BJ, Brown AM, Wiebesiek AE, Russo BM, Mulligan CL, Yang H, Battaglia J, Robell KA, Thomas DH, Huang KS, Solovyov A, Greenbaum BD, Oliner JD, Davis TW, Dumble ML, Johnson ML, Xiong S, Yang P, Lozano G, Fellous MM, Vu BT, Schram AM, Levine AJ and Poyurovsky MV. Restoration of the Tumor Suppressor Function of Y220C-Mutant p53 by Rezatapopt, a Small-Molecule Reactivator. Cancer Discov 2025; 15: 1159-1179.
[5] Tornesello ML. TP53 mutations in cancer: Molecular features and therapeutic opportunities (Review). Int J Mol Med 2025; 55:
然而，这位“守护者”也有失职的时候。当编码p53的基因——TP53发生突变时，p53蛋白就会失去功能，癌细胞便有机可乘，肆无忌惮地增殖。据统计，超过一半的实体肿瘤都存在TP53突变，在卵巢癌等某些癌种中，这一比例甚至高达95%[2]。
长期以来，科学家们一直在寻找能够“复活”突变p53的方法。但p53不像其他致癌基因那样容易“下药”：它没有明显的活性位点，结构复杂，且突变类型繁多。正因如此，p53曾被科学界称为“不可成药的靶点”。但这一局面正在发生改变。
一个“可钻的空子”
在所有p53突变中，有一种相对罕见的类型引起了研究者的特别关注——Y220C突变[3]。虽然它只发生在约1%的实体肿瘤中，但它有一个独特的特点：这种突变会在p53蛋白表面形成一个“口袋”，就像一把锁上多出了一个钥匙孔。
这个发现让科学家们兴奋不已——如果能够设计一把“钥匙”插入这个口袋，是否就能稳定p53的结构，让它恢复功能？
Rezatapopt（PC14586）正是这样一把“钥匙”[4]。它是一种口服小分子药物，能够精准地插入Y220C突变形成的口袋，像用支架支撑坍塌的墙壁一样，稳定p53的结构，使其恢复正常的抑癌功能。
从实验室到临床
在实验室研究中，Rezatapopt表现出了高度的选择性：它只作用于Y220C突变的p53，对正常p53或其他类型的突变p53没有影响。这种精准性意味着它可能带来较少的脱靶副作用。
带着这些令人鼓舞的临床前数据，研究人员启动了名为PYNNACLE的1期临床试验[5]。这项研究招募了77名晚期实体瘤患者，他们都携带TP53 Y220C突变，且已接受过多线治疗——换句话说，他们是“无药可用”的患者。研究的主要目标是确定Rezatapopt的安全剂量，并初步观察其疗效。
结果如何？
首先，从安全性来看，Rezatapopt的副作用总体可控。最常见的副作用包括恶心、呕吐、疲劳和贫血，大多数为轻度至中度。值得注意的是，当药物随餐服用时，胃肠道副作用明显减少，且药物在体内的浓度更高。因此，研究人员最终推荐的剂量是每天一次2000毫克，随餐服用。
更令人振奋的是疗效。在可评估的患者中，20%的人出现了肿瘤显著缩小（超过30%）。而在那些肿瘤同时携带TP53 Y220C突变且KRAS基因未突变的患者中，缓解率达到了30%。这些患者涵盖了卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、头颈癌、前列腺癌和小细胞肺癌等多种癌症类型。
有两名患者甚至达到了完全缓解——这意味着他们的肿瘤完全消失了。
还有哪些挑战？
尽管这些结果令人鼓舞，但我们仍需保持谨慎。首先，这是一项1期临床试验，样本量有限，随访时间也相对较短。我们需要更大规模、更长时间的2期和3期研究来确认其疗效和安全性。
其次，研究发现，同时携带KRAS突变的患者对Rezatapopt没有反应。KRAS是另一个常见致癌基因，与p53突变共存时，往往预示着更差的预后。这一发现提示我们，未来的治疗策略可能需要根据患者的基因特征进行分层，甚至考虑联合使用KRAS抑制剂。
此外，Y220C突变本身相对罕见，只发生在约1%的实体肿瘤中。这意味着Rezatapopt只能惠及一小部分患者。但从另一个角度看，对于这些患者来说，这可能是目前唯一有效的靶向治疗方案。
总结
那么，针对p53突变的靶向药还有多远？答案是：可能比我们想象的更近。
Rezatapopt的成功为p53靶向治疗打开了大门。它首次在人体中证明，通过小分子药物直接“复活”突变p53是可行的。这不仅是针对Y220C突变患者的希望，也为其他类型p53突变的靶向药物研发提供了思路和信心。
目前，Rezatapopt正在2期研究中进一步验证其疗效。同时，研究也在探索其与化疗、KRAS抑制剂等其他药物联合使用的潜力。当然，从1期研究到真正上市，还需要走过漫长的道路。但至少现在，我们看到了终点线的方向。对于曾经被认为是“不可成药”的p53来说，这已经是巨大的进步。也许在不久的将来，“修复守护者”将成为癌症治疗的一种全新范式，为那些已无标准治疗选择的患者带来新的希望。
正如一位研究者所说：“p53不是不可成药的，我们只是还没找到正确的方法。”而现在，我们似乎找到了一个正确的方向。
参考文献
[1] Carter BZ, Mak PY, Ayoub E, Wu X, Ke B, Nishida Y, Futreal A, Ostermann LB, Bedoy AD, Boettcher S, DiNardo CD, Puzio-Kuter A, Poyurovsky MV, Levine A and Andreeff M. Restoring p53 wild-type conformation in TP53-Y220C-mutant acute myeloid leukemia. Blood 2025; 146: 2574-2588.
[2] Dumbrava EE, Shapiro GI, Parikh AR, Johnson ML, Tolcher AW, Thompson JA, El-Khoueiry AB, Vandross AL, Kummar S, Shepard DR, LeDuke K, Sheehan L, Alland L, Haque A, Jalota D, Fellous M and Schram AM. Phase 1 Study of Rezatapopt, a p53 Reactivator, in TP53 Y220C-Mutated Tumors. N Engl J Med 2026; 394: 872-883.
[3] Funk JS, Klimovich M, Drangenstein D, Pielhoop O, Hunold P, Borowek A, Noeparast M, Pavlakis E, Neumann M, Balourdas DI, Kochhan K, Merle N, Bullwinkel I, Wanzel M, Elmsh?user S, Teply-Szymanski J, Nist A, Procida T, Bartkuhn M, Humpert K, Mernberger M, Savai R, Soussi T, Joerger AC and Stiewe T. Deep CRISPR mutagenesis characterizes the functional diversity of TP53 mutations. Nat Genet 2025; 57: 140-153.
[4] Puzio-Kuter AM, Xu L, McBrayer MK, Dominique R, Li HH, Fahr BJ, Brown AM, Wiebesiek AE, Russo BM, Mulligan CL, Yang H, Battaglia J, Robell KA, Thomas DH, Huang KS, Solovyov A, Greenbaum BD, Oliner JD, Davis TW, Dumble ML, Johnson ML, Xiong S, Yang P, Lozano G, Fellous MM, Vu BT, Schram AM, Levine AJ and Poyurovsky MV. Restoration of the Tumor Suppressor Function of Y220C-Mutant p53 by Rezatapopt, a Small-Molecule Reactivator. Cancer Discov 2025; 15: 1159-1179.
[5] Tornesello ML. TP53 mutations in cancer: Molecular features and therapeutic opportunities (Review). Int J Mol Med 2025; 55:
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