机制研究

    了解大便移植疗法起效的机制是更安全地开展大便移植治疗工作的关键所在。这些供体菌群在进入受者肠道之后会长久地“定居”下来吗？是哪一些菌株发挥了最关键的治疗作用？外来的菌群与受者自身菌群会发生怎样的相互作用？为了解答上面这些问题，Nieuwdorp与荷兰瓦赫宁根大学（WageningenUniversity）的微生物生态学家WillemdeVos开展了合作。DeVos的专业是研究厌氧菌（anaerobicbacteria）。我们知道在肠道微生物中最多见的就是厌氧菌。“我们已经发现，在艰难梭状芽胞杆菌感染患者的肠道内，有一些非常重要的菌株已经消失了，而很多我们并不想看到的菌株则成为了肠道内的优势菌种。”DeVos介绍说。DeVos还发现，在艰难梭状芽胞杆菌感染患者的肠道内，菌群的生物多样性非常低，与1岁大的孩子差不多。不过在接受了大便移植治疗之后，源自供体的厌氧菌群都能够在受者肠道内定居下来，这些患者肠道内的生物多样性很快也就恢复正常了。

    Nieuwdorp还和瑞典哥德堡大学（UniversityofGothenburg）的FredrikB?ckhed进行了合作，B?ckhed掌管着一间动物房，他们专门培育无菌的试验小鼠。有了这些小鼠，就能够对每一种菌株的作用进行研究。“我们对不同捐赠者的大便进行了研究，希望能够找出可以区分健康者和患者的超级细菌。”Nieuwdorp介绍说。

    Nieuwdorp等人的最终目的就是彻底放弃大便，只给患者移植最有价值的有益菌。不过据Borody介绍，这些人工培养的菌群可能也有其不利的一面。比如它们的活力可能就不如在大便完整生态系统中生存的菌群。再比如这些细菌在实验室的传代培养过程中可能会发生突变，丧失某些治疗功效。

    但是很多科学家还是认为提取有益菌群才是未来的发展方向。日本东京大学（UniversityofTokyo）的KenyaHonda等人最近就发表了一篇文章，他们用17种无害的产气荚膜杆菌（Clostridium）成功地治愈了患有结肠炎（colitis）和过敏性腹泻（allergicdiarrhea）的实验鼠。因为之前的研究发现，这些产气荚膜杆菌能够诱导调节性T细胞（regulatoryTcell）抑制过度活化的免疫反应。

    加拿大皇后大学（Queen'sUniversity）的ElainePetrof和加拿大圭尔夫大学（UniversityofGuelph）的EmmaAllenVercoe联合开展了一项名为RePOOPulate的研究项目，他们从大便中找出了33种菌株，准备用这些细菌对艰难梭状芽胞杆菌感染患者和炎症性肠病患者进行治疗。他们希望用这些菌株取代大便移植疗法，既能够达到治疗的目的，又避免了大便移植疗法带来的潜在危害。AllenVercoe最开始培育了70种细菌，然后Petrof又根据每一种菌株的致病性和耐药性从中挑选出了一些。在选择的最后阶段，Petrof则完全依靠自己的判断，我会问我自己：“我会给我妈用这种细菌吗？不会。那好，我就不选它。”

    美国的Rebiotix公司也在做同样的工作。美国食品与药品监督管理局（FDA）最近刚刚给公司开了绿灯，准许他们开展II期临床试验，检测他们开发的数百种肠道菌群混合药物对艰难梭状芽胞杆菌感染患者的治疗效果。“我们并不认为我们的这个产品属于大便移植疗法。我们开发的是一种微生物恢复疗法。我们这属于生物治疗。”Rebiotix公司的创始人兼首席执行官LeeJones在电子邮件里这样写到。

    Nieuwdorp认为大便移植疗法还有很多其它用途，不过这还需要时间去开发。“我现在才36岁，我希望到我60岁的时候，微生物检测能够成为医院检验科里的一项常规检测手段。”Nieuwdorp说道。就目前的局面来说，Nieuwdorp也很高兴，因为再也没有人对大便移植疗法嗤之以鼻了。在他所在的医院里，医生们都在尝试用大便移植疗法治疗各种疾病。“而且现在也有人在用大便移植疗法治疗心血管疾病了。”Nieuwdorp笑着说道。

    管理机构正在努力适应非传统疗法

    将一个人的大便塞到另外一个人的肠子里，这件事做起来非常简单，可是管理起来就没这么容易了。伴随着快速兴起的大便移植疗法而来的是广大患者和医务人员对这项技术高涨的热情，管理部门正在思考应该如何应对这种局面。大便移植疗法所处的是一种灰色地带，介于组织器官移植和益生菌疗法（probiotictherapies）之间，其风险现在还是未知的。配套***相应的管理法规是非常困难的，因为这和输血等其它疗法不同，每一个人都可以在自己家里完成大便移植操作。

    到目前为止，欧洲医药局（EuropeanMedicinesAgency）还没有39***相关的管理规定。临床医生们唯一需要注意的就是在术前要获得患者的知情同意，而且需要严格遵守一套筛选标准，找到合适的供者。在已经开展了数千例大便移植术的消化内科医生ThomasBorody的故乡澳大利亚也只有类似的非常不严格的管理规定。

    可是美国的FDA最近却***了一项规定。FDA于今年的5月2号和3号召开了研讨会，该组织的JaySlater介绍说，FDA认为这种大便移植疗法是一种未获正式批准的新型疗法。这也就意味着，任何大便移植操作都只能在FDA批准的临床试验项目中开展，而且从事这项操作的临床医生们还需要填写一份新药使用申请表（InvestigationalNewDrugapplication,IND），完成这一整套流程一般需要好几个月的时间。不过FDA也表示，对于涉及到延长患者生命的特例，他们也可以网开一面。

    FDA的发言人表示，Slater的言论并不代表FDA会调整相关的政策。但是很多科研人员还是将Slater的言论解读为这是FDA在压制大便移植疗法。美国纽约Montefiore医学中心的LawrenceBrandt就表示，他拒绝了25名前来求医的艰难梭状芽胞杆菌感染复发的患者，因为他们医院的律师要求他这么做，尽管大量的证据表明大便移植疗法对这些患者有奇效。

    患者和医生们一直都在呼吁FDA不要干涉他们的治疗工作。在FDA召开的研讨会上，FDA的官员们听取了来自美国印地安那州的57岁的CatherineDuff（她之前是一名医务事物管理人员）的汇报，汇报中介绍了她是如何用大便移植疗法治好了艰难梭状芽胞杆菌感染，捡回了一条命的经过。Duff向FDA恳求道：“请为全美国和全世界的患者开一条绿色的生命通道吧，请快一点吧。”

    同样参与了这次研讨会的美国明尼苏达大学医学中心（UniversityofMinnesotaMedicalCenterinMinneapolis）的消化科医生AlexanderKhoruts认为，Duff的发言肯定给FDA的官员们留下了深刻的印象。FDA于今年7月18日发布的新版指南中就这样写到：“可以慎重对待艰难梭状芽胞杆菌感染患者”，这也就意味着，在某些情况下，医生们可以对患者进行大便移植治疗而无需获得FDA的批准。不过对于其它疾病，以及艰难梭状芽胞杆菌感染的婴幼儿患者，还是需要填写IND。大家普遍认为新版指南是FDA采取的一个权宜之计，以便给自己留出足够的时间，制定出更加贴合实际的管理规定。

    如果科学家们能够用有益菌群混合物来替代大便，那么通过FDA的审查就会容易很多，因为这样更简单，也更安全。在今年的7月29日，FDA就同意Rebiotix公司为他们开发的有益菌群混合物进行II期临床试验。但是一款类似的产品则没有获得加拿大联邦管理局（Canada'sfederalregulatoryagency）的批准。在用33种取自大便的菌株混合物治疗了2名艰难梭状芽胞杆菌感染患者之后，加拿大卫计委（HealthCanada）于2011年叫停了这个名叫RePOOPulate的研究项目。因为这种混合制剂是一种人工产品，使用这种产品需要获得管理部门的批准，而且需要符合一长串的规定。RePOOPulate项目的负责人ElainePetrof认为，实际上他们也并不是没有道理的。加拿大卫计委也知道，这项技术并没有就此消失，只是希望他们不要牵涉其中。