来自北京生命科学研究所,美国西南医学中心等处的研究人员发表了题为“Mixed Lineage Kinase Domain-like Protein MLKL Causes Necrotic Membrane Disruption upon Phosphorylation by **3”的文章,发现了细胞程序性坏死通路中关键蛋白:**3的特异性底物蛋白MLKL,参与细胞程序性坏死的具体分子机制,这将有助于深入探索细胞程序化坏死作用过程,也为检测细胞程序化坏死提供了新工具。
这一研究成果公布在Cell出版社旗下Molecular Cell杂志封面上,文章的通讯作者是北京生命科学研究所王晓东教授,第一作者为王华翌博士和孙丽明博士,其他研究人员包括302医院的王立峰等人。
我们常听说细胞程序性死亡(programmed cell death, PCD),这是细胞的一种基本生物学现象,在多细胞生物去除不需要的或异常的细胞中起着必要的作用。而细胞凋亡(apoptosis)则是指为维持内环境稳定,由基因控制的细胞自主的有序的死亡。细胞凋亡与细胞坏死不同,细胞凋亡不是一件被动的过程,而是主动过程,它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用;它并不是病理条件下,自体损伤的一种现象,而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。
长期以来,人们都将程序性死亡与细胞凋亡等同看待。直到近年来大量的研究结果显示,细胞凋亡只是程序性细胞死亡中发现较早地一种死亡方式。2005年,著名华人女科学家袁钧英发现了一种细胞非凋亡性的程序性死亡,取名为程序性坏死(necroptosis)。
研究发现细胞的程序性坏死由肿瘤坏死因子受体家族以及Toll-like的受体家族启动,并通过和受体蛋白互作的两个蛋白激酶**1和**3传递死亡信号。王晓东实验室曾在2009年发现**3是在细胞程序性坏死通路必不可少的信号传递蛋白,之后他们又利用精密的蛋白分析与化学生物学手段,在2012年发现了**3的特异性底物蛋白MLKL。
当时王晓东实验室是在Cell杂志上连发了两篇文章,揭示了MLKL蛋白在细胞坏死中起着关键性作用。这是有关这一蛋白研究的第一篇文章。他们证实在**3介导的细胞坏死信号通路中,MLKL扮演着**3激酶其中一个底物的角色。与此同时,他们还筛选得到一个抑制细胞坏死的小分子化合物,通过特异识别MLKL阻止坏死信号的传导。
在此基础上,研究人员又进行了深入探索,详细描述了MLKL的磷酸化是如何导致了细胞程序化坏死的分子机制。MLKL的磷酸化使其从单体状态向多聚体状态的转化。多聚化的MLKL可以结合磷酸肌醇(phosphoinositides)和心肌磷脂(cardiolipn),从而由细胞质转移到细胞膜和细胞器膜上;并在这些膜结构中形成通透性孔道,从而破坏膜的完整性,引起细胞坏死。
同时这项研究还介绍了王晓东实验室与Epitomics公司合作开发的能特异识别人源p-MLKL磷酸化的单克隆抗体,并证明这一磷酸化抗体可作为标识,用于检测在体外培养的人源细胞和人体组织中细胞程序性坏死是否发生。
此外,王晓东实验室在和北京302医院王福生教授的合作中发现在药物引起的肝损伤病人活检组织中有明显升高的MLKL磷酸化信号,直接证明了**3/MLKL介导的细胞死亡程序在人类器官损伤性疾病中被启动了。这些研究有助于深入探索细胞程序化坏死作用过程,也为检测细胞程序化坏死提供了新工具。
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