PCI围手术期抗血小板治疗基因多态性与氯吡格雷疗效，藕断还是丝连

 

　　大量研究显示，氯吡格雷疗效存在较大个体差异，基因多态性在药物反应和临床预后中发挥重要作用。氯吡格雷代谢的关键途径中，CYP2C19基因多态性引人注目。研究显示，CYP2C19*1携带者对氯吡格雷的代谢功能完好，而CYP2C19*2和CYP2C19*3为氯吡格雷低反应的主要基因型，携带无功能基因（主要为CYP2C19*2）患者的主要不良心血管事件发生率明显增高。

 

　　2009年1月至2010年3月，FDA多次发布黑框警告，主要集中在氯吡格雷与质子泵抑制剂（PPI）相互作用和CYP2C19基因多态性两方面。2010年3月发布的黑框警告提醒医生：由于基因多态性不同，部分患者可能对氯吡格雷反应低下；目前已具备检测CYP2C19基因多态性的条件，低反应患者可考虑增加药物剂量或换药。

 

　　2010年的ESC大会上，加拿大Pare Guillaume教授报告的研究得出不同结论，研究样本来自大规模随机试验CURE和ACTIVE，入选超过6000例NSTE-ACS和房颤患者，按CYP2C19的常见三个等位基因位点（*2、*3、*17）进行基因分型，比较氯吡格雷的疗效和安全性。包括5059例NSTE-ACS患者的CURE试验显示，无论基因表型如何，氯吡格雷与安慰剂比较均显著降低主要终点事件。携带无功能等位基因的杂合子或纯合子，氯吡格雷与安慰剂相比均可获得心血管保护作用，终点事件发生率分别为8.0% 和11.6%；无功能等位基因非携带患者，两组心血管事件分别降低9.5%和13.0%；携带功能增强等位基因患者可从氯吡格雷治疗获得更大益处。包括1156例房颤患者的ACTIVE研究证实，无论氯吡格雷反应还是出血并发症方面，均未显示在与代谢表型、功能丧失或增强等位基因存在交互作用。因此对于ACS或房颤患者，无论CYP2C19基因型如何，均一致显示氯吡格雷的有效性。

 

　　目前是否应对氯吡格雷服用者常规进行基因测定存在较大争议：（1）基因检测的可靠性、特异性和可重复性不确定；（2） 除CYP2C19*2外，还存在CYP2C19*3、*4、*5、**B1等基因变异类型；（3） 费用高昂；（4）并非携带无功能基因者均存在低代谢低反应，CYP2C19*2对氯吡格雷低代谢的预测价值仅12%～20%；（5）目前并无足够证据支持依据基因检测结果的个体化抗栓方案可改善临床预后；（6）血小板功能检测等其他更简便手段同样具预后评估价值。2010年6月，ACCF/AHA针对FDA警告发表的联合声明强调，鉴于目前证据有限，不建议所有氯吡格雷服用者常规行基因检测，现行抗血小板治疗指南仍是治疗的基础。在得出 “普遍行基因分型”的最终结论前，医生应充分认识基因多态性所致的氯吡格雷个体差异，可考虑通过基因检测为中高危患者制定更理想的抗栓方案。

 

　　PRO-GR研究显示，对于PCI术后高血小板反应患者，普拉格雷（10 mg/d）比大剂量氯吡格雷（150 mg/d）的血小板抑制更佳，对携带至少1个功能缺失等位基因患者的效果更理想。PLATO遗传学亚组研究显示，在所有CYP2C19和（或） **B1基因型患者，替卡格雷预防心血管死亡、心肌梗死和卒中的获益优于氯吡格雷；CYP2C19 和（或）**B1基因多态性影响氯吡格雷疗效，但对替卡格雷治疗无影响。2010年公布的ESC/EACTS 心肌血运重建指南建议，新型抗血小板药物普拉格雷（NSTE-ACS：Ⅱa/B；STEMI：Ⅰ/B）和替卡格雷（均为Ⅰ/B）获推荐，为部分氯吡格雷 “抵抗”患者提供了新选择。

 

　　氯吡格雷联合PPI   锦上添花还是得不偿失

 

　　临床医生应结合患者的临床特点综合权衡抗血小板疗效与出血风险，制定个体化防止措施。目前PPI不良影响尚不明确，高危患者应用PPI仍是合理之举。

 

　　近期的回顾性研究提示，奥美拉唑通过抑制CYP2C19可削弱氯吡格雷的抗血小板活性。2009年1月，FDA首次警告氯吡格雷代谢的个体差异，而造成个体差异的机制与基因和其他药物的相互作用有关。2009年11月，基于几项回顾性研究结果，FDA再次明确建议应避免氯吡格雷联用PPI奥美拉唑和艾索美拉唑，因为其均可能影响氯吡格雷的代谢及疗效。同样，EMEA也于2009年5月发出警告，建议氯吡格雷的正式产品信息应修改为 “中止联合应用PPI和氯吡格雷”。

 

　　FAST-MI、TRITON -TIMI 38和PRINCIPLETIMI 44等研究却显示，氯吡格雷的抗血小板临床益处不受PPI影响。COGENT研究也证实，氯吡格雷联用PPI与不良心血管事件无关。这是首个回答相关问题的前瞻性随机对照研究，尽管提前终止，但与之前的回顾性分析及事后分析相比更具说服力。

 

　　探索最佳氯吡格雷方案

 

　　药代动力学研究表明，氯吡格雷负荷量600 mg的最大血小板聚集抑制作用强于300 mg，而且起效更快。那么PCI术前氯吡格雷负荷量是否更多才好？CURRENT OASIS 7研究入选25087例行早期PCI的ACS患者，随机给予双倍剂量氯吡格雷治疗（负荷量600 mg，150 mg/d治疗7天，75 mg/d维持至1个月）和标准剂量（负荷量300 mg，75 mg/d维持至1个月），比较疗效与安全性。结果显示，与标准剂量相比，双倍剂量氯吡格雷可降低PCI术后缺血事件风险（图1），两组严重出血发生率无显著差异。因此，目前国内外PCI指南倾向于PCI术前给予氯吡格雷负荷量600 mg。RELOAD研究将氯吡格雷负荷剂量提高到900 mg，实验室指标显示了更强的血小板聚集抑制作用，不增加出血事件，但临床获益并未增加。目前国内推荐的剂量均是参照欧美用量，但对于亚洲人，剂量可能偏大。因此我们迫切需要亚洲人尤其是中国人的循证医学证据。

　　双联抗血小板的疗程与停药策略

 

　　双联抗血小板治疗是一把 “双刃剑”。所有患者均接受长达1年的双联抗血小板治疗无疑将增加出血风险和医疗成本，通过危险分层实现个体化治疗或是出路。