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过继性细胞免疫治疗研究新进展

2012-11-20 15:35 阅读:3962 来源:爱爱医 作者:胡*玉 责任编辑:胡泽玉
[导读] 目前ACI治疗主要是指TIL细胞输注(1988年第一次报道使用TIL治疗转移性黑色素瘤有效)。尽管ACI对晚期黑色素瘤的治疗取得了令人鼓舞的效果,但患者实际的完全缓解率仍非常低(

    肿瘤免疫治疗是除放、化疗外重要的治疗手段。肿瘤免疫治疗主要由3大部分组成:

    1.非特异性免疫调节,主要是指使用IL-2及干扰索等细胞因子,调整或促进患者免疫细胞杀伤功能。

    2.主动性免疫治疗,主要是使用自身肿瘤细胞、及肿瘤蛋白、肽段或广泛肿瘤载体制成肿瘤疫苗免疫患者,激活自体免疫,增强抗肿瘤效应。

    3.被动性免疫治疗,即过继性细胞免疫治疗(ACI)。输注自体或异体活性细胞,以达到消除肿瘤或控制复发的目的。

    目前ACI治疗主要是指TIL细胞输注(1988年第一次报道使用TIL治疗转移性黑色素瘤有效)。尽管ACI对晚期黑色素瘤的治疗取得了令人鼓舞的效果,但患者实际的完全缓解率仍非常低(<10%),而且缓解持续时间短,不仅如此,ACT对其他一些常见肿瘤,如:乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌的有效率也非常低,究其原因主要因为:

    1.体外扩增时间长,经抗原多次刺激后的效应细胞在体内存活时问短并缺乏抗肿瘤能力;

    2.输注细胞成分太单一;

    3.患者体内存在众多抑制性因素等。

    针对ACI的现状及存在的问题,解放军第二炮兵总医院及军事医学科学院附属医院等总结了如何进一步提高ACI疗效方面所取得的进展。

    1.改善细胞体外扩增时间及条件;缩短体外培养时问,减少刺激次数均能降低T细胞向终末期效应细胞的分化,起到保持的中心记忆T细胞(central memory T cell,TCM)数量及功能的作用。

    2.优化细胞组成;从早期的LAK细胞到TIL,再到克隆性CD8细胞,成分逐渐单一,特异性越来越强,但大量高度特异性细胞输注并没有带来预期的临床效果。故未来ACI治疗可能为两种或多种细胞成分的混合体,在保持较高特异性情况下,充分利用各种细胞问的协同作用,使得免疫治疗的作用得到充分发挥。另外,鉴于调节性T细胞的抑制作用,有部分研究开始注重所输注细胞中调节性T细胞与效应性T细胞之间的比例,甚至部分研究在细胞输注前去除调节性T细胞以期达到更好的效果。

    3.改善细胞功能:基因工程细胞;转入特异性抗体及转染IL-2、IL-15等细胞因子,或端粒酶等均可起到促进输注细胞在体内增殖的作用。但逆转录病毒转染的基因工程细胞有可能会在体内发生转化导致癌变,或者攻击体内正常细胞,虽然大多数转基因治疗未见严重不良反应报道,其长期安全性尚需要进一步观察。

    4.挥联合治疗的优势;Dudley等∞1对50名难治、转移性黑色素瘤(Ⅳ期)患者进行淋巴细胞消减性化疗后,输注体外快速扩增的自体TIL,发现随着淋巴细胞消减强度的增大,有效率由52%提高到70%。明显优于两者单独使用。一些研究尝试将针对抑制性细胞因子(如IL-4、IL-10、TGF等)以及T细胞表面所带的负性传导信号(如:CTLA4)、程序性死亡受体配体(PD-L)的单克隆抗体与细胞免疫治疗相结合,也观察到了两者的协同作用。最近Shrimali研究发现,抗血管内皮生长因子(VEGF)抗体可以促进输注的TIL细胞在小鼠肿瘤中的浸润,从而增加其抗肿瘤效应。

    5.其他种类的细胞免疫治疗,耳前ACI治疗方案多采用自体淋巴细胞体外扩增后回输,除上述提到的对CD8+、CD4+淋巴细胞的研究外,随着体外扩增技术的提高,部分研究将重点转移至^y8 T淋巴细胞Ⅲ1以及NK细胞,目前Spanholtz等旧1已经研究出从人类脐带造血干细胞中高效扩增NK细胞的方法,并验证了他的体外杀伤能力,进一步的体内研究也在进行中。

    理想的ACI指经过体外扩增或处理后的免疫活性细胞能为机体提供特异、有效、较为持久的免疫保护。随着人们对肿瘤认识的加深以及细胞生物学技术的发展,ACI将为更多的肿瘤患者带来希望。


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