Graves眼病（Graves ophthalmopathy，GO）或称甲状腺相关性眼病（thyroid associated ophthalmopathy，TAO）是长期以来困扰内分泌医师的常见病症之一，目前尚无理想的治疗方法，常用免疫调节、球后放射照射、眼眶减压术等疗法。Graves眼病（GO）的发病机制尚未完全明了，目前认为细胞免疫和体液免疫共同参与了Graves眼病（GO）的发生和发展。本文简要介绍Graves眼病免疫治疗的新靶点。

    一、Graves眼病（GO）免疫发病机制研究进展

    新近的研究显示，眼部成纤维细胞是Graves眼病（GO）自身免疫过程中的主要靶细胞。组织特异性眼眶成纤维细胞有多种亚群，其中一类亚群能够产生透明质酸和炎症介质，主要为表达CD40的眼眶成纤维细胞，在机体其他组织并无发现；另一类亚群则能分化为成熟的脂肪细胞，称为成纤维脂肪前体细胞，在一定条件刺激下，这些细胞可以分化为成熟的脂肪细胞，致球后脂肪组织容积增加。RT-PCR检测可发现活动性Graves眼病（GO）患者脂肪/结缔组织中的过氧化物酶增殖物活化受体γ（PPAR-γ）水平明显高于正常对照，而非活动性Graves眼病（GO）与正常对照间差异无统计学意义，故可认为PPAR-γ亦是Graves眼病（GO）病情活动度的一项指标。Graves病与Graves眼病（GO）之间、甲状腺刺激抗体水平与Graves眼病（GO）的临床活动性之间的密切关系提示促甲状腺激素受体（TSHR）可能是引发Graves眼病（GO）的交叉抗原。TSHR作为自身抗原的必要条件是在病变的眼眶组织中表达。

    研究证实TSHR mRNA及其蛋白可在眼眶脂肪组织内表达，而Graves眼病（GO）眼眶脂肪组织的TSHR水平比非Graves眼病（GO）患者高很多，表明TSHR在眼眶表达的增加可能参与疾病的发展。随着眶内脂肪形成增多，TSHR表达亦增加，TSHR、PPAR-γ、瘦素及脂联素的mRNA水平在成熟脂肪细胞中比未分化细胞大约高10倍。Graves病患者的成纤维细胞可被体内IgG激活，不仅可使透明质酸产生增加，亦释放出信号分子，刺激活性T细胞进入炎性区域浸润，胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）介导这个过程，可能是Graves疾病的第二抗原，在淋巴细胞转运中发挥重要作用，而Graves眼病（GO）患者循环血液中存在着抗IGF-1R的抗体，参与了Graves眼病（GO）的发病过程。Graves病甲状腺外组织表现相对局限在眼部及胫前小腿皮肤，部分是由于这些组织的成纤维细胞对细胞因子及其他一些免疫因素具有特殊敏感性。

    二、Graves眼病（GO）免疫治疗的新靶点

    基于Graves眼病（GO）免疫发病机制研究的新进展，近来提出Graves眼病（GO）免疫治疗的一些新靶点。

    1. 阻断T淋巴细胞共刺激信号：T细胞在Graves眼病（GO）发病的早期发挥重要作用，其激活需要共刺激信号的刺激。T淋巴细胞共刺激信号抑制剂如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA）4-Ig或Alefacept，可以阻断激活T细胞所需的“第二信号”。通过以这些免疫反应的早期步骤为靶点，在理论上这些药物具有抑制抗体产生及炎症细胞因子分泌的双重作用。

    2. 排除B淋巴细胞：Graves眼病（GO）患者体内抗TSHR及IGF-1R的抗体参与疾病的发展，在早期阶段排除B淋巴细胞可阻止其与CD20结合，阻断抗体的产生，取得较好疗效。当前可获得的生物制剂是抗CD20人鼠嵌合性单克隆抗体（RTX），即美罗华。其通过介导B细胞凋亡、补体介导和抗体依耐性细胞介导的细胞毒作用而生效。RTX对低水平促甲状腺激素受体抗体（TRAb）的Graves眼病（GO）患者有持久的缓解作用，但对抗体水平无影响，且似乎对高水平TRAb的Graves眼病（GO）患者无效。

    3. 抑制细胞因子活性：许多学者以Th1细胞及巨噬细胞分泌的细胞因子在疾病早期发病机制的作用为理论依据，认为针对促炎症反应细胞因子和炎症介质为靶点的单克隆抗体可能有独特的治疗作用，特别是TNF-α阻滞剂或IL-1受体阻滞剂等生物制剂在理论上是一个诱人的选择。已有一些应用TNF-α阻滞剂（依那西普、英夫利昔单抗）治疗早期活动性Graves眼病（GO）患者取得满意效果之报道，而且并未发生严重的副作用。另外，细胞因子调节剂己酮可可碱（Ptx）也能抑制人类白细胞抗原（HLA）-DR的表达及TNF-α的转录，并降低 IL-1、IL-6及IFN-γ的产生，从而抑制这些炎性细胞因子刺激成纤维细胞合成和分泌葡萄糖胺聚糖（GAG）。有报道应用Ptx治疗Graves眼病（GO），可使患者的软组织改变显著改善、TNF-α及透明质酸水平下降，但改善眼外肌功能及突眼度的作用尚不明确。

    4. 阻断IGF-1R或TSHR：能阻断IGF-1与其受体结合或以阻断IGF-1R活性为靶点的药物是Graves眼病（GO）治疗的另一个潜在选择，因为他们能抑制循环血液中IGF-1R抗体对眼外肌细胞的作用。由于IGF可能有一定的致癌作用，这类药物并没有得到积极的发展，包括抗IGF-1R抗体、IGF-1R酪氨酸激酶的小分子抑制剂以及反义RNA碎片。

    生长抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽、SOM230等）亦可直接阻断IGF-1对组织的作用，也可通过减少血浆中生长激素浓度而间接抑制IGF-1作用，减少GAG的合成；还可抑制T细胞释放淋巴因子，抑制细胞因子的作用。

    5. 防止组织重塑：眶内脂肪形成、透明质酸沉积及炎症的发展都会引起眼部组织重塑。以眼眶成纤维脂肪前体细胞向成熟脂肪细胞分化的早期阶段为治疗靶点是目前的研究热点。作为重要的脂质激活转录因子，PPAR-γ在脂肪细胞分化、成熟中起重要作用。相继有报道对合并Graves眼病（GO）的2型糖尿病患者应用PPAR-γ激动剂罗格列酮或吡格列酮治疗后，眼球突出程度均加重。罗格列酮可促进体外培养的眼眶成纤维脂肪前体细胞分化成熟，而PPAR-γ拮抗剂双酚丙烷二环氧丙醚（BADGE）可拮抗罗格列酮等的作用，体外研究亦已证实PPAR-γ拮抗剂GW9662可抑制脂肪细胞的分化形成。因而，可以推测能特异性阻断PPAR-γ的药物将可能成为Graves眼病（GO）的另一项有应用前景的治疗方法。

    另外，有研究表明环氧化酶抑制剂双氯芬酸有抗PPAR-γ、抑制脂肪形成的作用。临床试验证实口服秋水仙碱1.5 mg/d 1个月与口服泼尼松 0.75 mg·kg－1·d－1 1个月的效果相当，且具有更好的安全性和耐受性，似乎可作为Graves眼病（GO）早期炎症阶段的一个新的治疗选择，且可长期应用以避免Graves眼病（GO）的复发。

    相信随着对Graves眼病（GO）发病机制认识的进一步深化，从Graves眼病（GO）免疫治疗新靶点着手，将能显著提高其临床疗效、改善预后，并有助于最终战胜这一顽疾。（Graves眼病免疫治疗的新靶点 王坚）