多年来，饮酒是否对丙型肝炎的抗病毒治疗存在效果仍然存在强烈的争论，人们试图从分子机制来阐释这种饮酒与丙型肝炎同时存在会产生对肝损害的协同效应，但依旧无法完全阐明。本文将从流行病学，饮酒对丙型肝炎进展和治疗的影响，以及可能的协同机制这三方面进行综述。
 

    一、流行病学

    据WHO统计，全球HCV感染率约为3%，地区差异较大，北美1%，北非10%。男性高于女性（2.5%vs.1.2%）。世界范围估计有1亿7千万人感染HCV，其中75%成为慢性。我国抗HCV阳性率约为3.2%。各地也有一定差异，以长江为界，北方高于南方（3.6%vs.2.9%）。

    酒精性肝病（alcoholicliverdisease，ALD）是由大量饮酒所致的肝脏疾病。在德国近50%慢性肝病由酗酒引起，每年有超过18000人死于ALD。在中国，随着生活水平的提高，每年人均饮酒量以400%的速度增长，有些地域甚至更多，酗酒相关疾病也迅速增长。

    调查发现，90%～100%的酗酒者会发展为酒精性脂肪肝，其中10%～35%进展为酒精性脂肪性肝炎，8%～20%在10～20年进展为酒精性肝硬化。据美国CDC报告，美国肝病患者中HCV感染占26%，酒精性肝病占24%，两者并存在者占14%。

    二、饮酒对丙型肝炎的影响

    （一）饮酒对丙型肝炎进展的影响

    饮酒对丙型肝炎进展存在影响，主要证据来自三个方面：

    1.HCVRNA的量随酒精摄入量增加而增加。Pessione等对233位丙型肝炎患者进行了调查，结果发现HCVRNA的量随每周饮酒量的增加而升高（P＜0.0001）。Zhang等在HCV感染的Huh.8细胞培养基中分别加入0～100mmol的酒精，发现随着酒精浓度的增加，HCVRNA的水平升高。

    2.饮酒加剧了丙型肝炎肝纤维化进展。Poynard等对2000多名丙型肝炎患者的调查发现，每天饮酒量>50g是纤维化进展的***危险因素（P＜0.001）。Harris等的一项前瞻性研究发现每日饮酒>80g的丙型肝炎患者发生肝纤维化的相对危险度为31.1，而单纯丙型肝炎仅为7.1。Pessione等也发现纤维化评分随每周饮酒量的增加而升高。

    3.饮酒大大加剧了肝细胞肝癌（hepatocellularcarcinomas，HCC）的发生风险。Miyakawa等对114位因输血感染丙型肝炎患者研究发现，饮酒患者HCC的发生率为60%，而非饮酒患者的发生率为31%（P＜0.05）。Kubo等对进行HCC切除术的80位HCV感染者的肝组织病理进行比较，发现每日饮酒>86g的患者发生高分化癌的比例比不饮酒者低（5%vs.45%，P<0.0001）。每日饮酒>80g单独造成HCC的风险是正常人的5倍，HCV感染单独造成HCC的风险是正常人的20倍，饮酒与HCV感染同时存在造成HCC的风险是正常人的100多倍。

    （二）饮酒对丙型肝炎治疗的影响

    目前，对于饮酒是否会降低丙型肝炎抗病毒治疗疗效的观点还不一致。Zhang和Mochida等分别在培养的细胞和丙型肝炎患者中证实了酒精能够减弱IFN治疗应答。Mochida等研究确认，非饮酒者对IFN治疗的应答率（包括生化学和病毒学应答）是饮酒者的3倍。Ohnishi等则按丙型肝炎饮酒量不同分组，发现饮酒量越大IFN治疗应答率越低，不饮酒组、中度饮酒组、重度饮酒Ⅰ组（治疗前戒酒超过6个月）、重度饮酒Ⅱ组（治疗前刚刚戒酒）患者对IFN治疗的完全应答率分别为27.7%、25.0%、15.8%、0（不饮酒组与重度Ⅱ组比较P＜0.05）。

    然而，另外一些临床调查与上述结果不同，未发现酒精对丙型肝炎治疗应答的影响。Costentin等对69例丙型肝炎患者的抗病毒治疗效果进行观察，饮酒者与非饮酒者的持续病毒学应答率分别为32.3%和25.8%，差异无统计学意义（P>0.05）。Marcia等在421例丙型肝炎患者的调查也获得了相同结果。

    三、可能的协同机制

    1.酒精通过激活NF-ΚB和**系统来加强HCV的**

    核因子ΚB（nuclearfactorΚB，NF-ΚB）是控制病毒**和细胞因子产生的重要转录核因子，酒精可能通过激活NF-ΚB调节HCV的**。Zhang等通过对HCV感染的Huh.8细胞观察发现，使用NF-ΚB抑制剂不仅能够逆转酒精对HCVRNA表达的促进作用，而且可以抑制酒精引起的NF-ΚB的激活。实验中发现其所孵育的Huh.8、Huh.7细胞均有**受体表达，同时使用纳洛酮抑制**受体后，可明显逆转酒精升高的HCVRNA水平，并且抑制了酒精对NF-ΚB启动子的激活。Hou等发现酒精可以引起NF-ΚB迁移到核内，NF-ΚBDNA绑定增加，从而调节HCV的**。

    2.脂质代谢和NADH/NAD+比率改变影响HCV**

    Scott等发现抑制细胞色素P450（cytochromeP4502E1，CYP2E1）或者乙醛脱氢酶可以抑制酒精对HCV**的增强作用，同时酒精可以增加NADH/NAD+比率。除此外用他汀类药物抑制宿主的甲戊二羟酸途径及脂肪酸合成可以削弱酒精引起的HCV**加强；反之，抑制β氧化可以促进HCV的**。外源性及内源性活性氧可以抑制基因2a型和基因1b型HCV的**。因此表明脂质代谢和NADH/NAD+比率改变比氧化应激对HCV**的影响更大。

    3.TLR-4依赖机制及其下游的胚胎干细胞关键蛋白在HCV和酒精联合肝损伤中扮演重要角色

    Keigo等证明了NS5A和酒精可以通过加强和（或）持续激活TLR4信号通路共同引起肝细胞损伤及转化，这是由于HCVNS5A诱导的TLR-4通路和内毒素血症与饮酒相关。另外，胚胎干细胞关键蛋白（Nanog）作为TLR4的下游基因，与肝脏肿瘤的形成密切相关，但它不能单独致瘤，而是TLR4依赖的重要致瘤基因。

    4.酒精通过上调miR-122、GW182和HSP90增加HCV的**

    最近许多实验都证明GW小体（Gwbodies，GWB）相关蛋白是参与HCV**的一种重要的宿主蛋白。Hou等发现HCV感染的Huh7.5细胞暴露在25mmol的酒精中，GWB的重要标志物GW182蛋白及其mRNA水平均上调，同时促进HCVRNA水平上升；在使用iRNA敲除GW182后，酒精引起的HCVRNA及蛋白的升高得到明显抑制，并且miR-122水平显著降低；而过表达GW182后，miR-122水平升高，HCV**增强，这表明酒精可以通过上调GW182来增强miR-122的表达，从而增强HCV**及其蛋白水平。另外，Hou还发现GW182与HCV蛋白NS3、core、NS5产生免疫共沉淀反应，推测GW182增强HCV**的另一机制是参与组成膜相关复合体。同时研究发现细胞中能够维持蛋白稳定性的热休克蛋白（heatshockprotein90，HSP90）与GW182蛋白共定位，所以推测HSP90可以通过稳定miR-122-GW182复合物来加强该复合物与HCVUTR结合，使HCVRNA水平上升。

    5.酒精上调miR-122，同时下调CyclinG1，以增强HCV的**。

    研究发现在肝脏细胞或肝脏来源的细胞系中，miR-122与细胞周期蛋白G1（CyclinG1）mRNA的3’端非编码区域（3’UTR）结合，通过调节CyclinG1在肝脏中发挥作用。在对HCV感染的Huh7.5细胞的实验中，Hou等发现酒精可明显升高miR-122水平，miR-122表达与CyclinG1表达呈负相关。并首次指出miR-122上调与CyclinG1下调对HCV**具有促进作用。抑制CyclinG1表达可显著增强HCV**及HCVNS3蛋白的表达，而过表达CyclinG1则明显抑制HCV**。这表明miR-122能够通过下调其靶基因CyclinG1的表达，从而促进HCV的**。

    总体而言，酒精与HCV的协同损害机制不可能是单一的，必然是各个途径相互作用相互影响的网状系统。随着分子机制的日益明朗，对于指导临床治疗将有着更加深远的意义。