空间分割放疗在肿瘤中应用与挑战
2025-10-28 14:47
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来源：爱爱医
作者：张建鑫
责任编辑：点滴管
[导读] 放射治疗的终极目标是最大化肿瘤控制概率（TCP）的同时，最小化正常组织并发症概率（NTCP）。为实现这一目标，技术发展始终围绕着提高靶区剂量适形度和降低周围正常组织受量，如调强放疗（IMRT）、立体定向体部放疗（SBRT）等均体现了这一思路。
1. 引言
放射治疗的终极目标是最大化肿瘤控制概率（TCP）的同时，最小化正常组织并发症概率（NTCP）。为实现这一目标，技术发展始终围绕着提高靶区剂量适形度和降低周围正常组织受量，如调强放疗（IMRT）、立体定向体部放疗（SBRT）等均体现了这一思路。然而，对于部分体积巨大、无法手术、对常规放疗抗拒或位于关键器官旁的晚期肿瘤，传统技术常因正常组织耐受剂量的限制而无法给予肿瘤根治性剂量，导致疗效不佳。
在此背景下，空间分割放疗（SFRT）作为一种“逆向思维”的策略，重新获得关注。它故意在靶区内制造极高的剂量梯度，形成“峰-谷”交替的剂量分布。尽管其物理剂量分布极不均匀，但大量临床报告显示，SFRT不仅能有效诱导大面积肿瘤的快速消退，为后续治疗创造条件，其引发的远隔效应和强大的正常组织保护能力更揭示了其背后复杂的放射生物学机制，远非经典线性二次（LQ）模型所能完全解释。本文将对此进行深入探讨。
2. SFRT的历史与物理实现
SFRT的概念最早可追溯至20世纪初。1909年，法国放射学家Bernard提出了“交叉火力”（Crossfire）理论，并尝试使用多孔筛板（即最早的“网格”）来治疗深部肿瘤[1]。上世纪50-60年代，美国医生J. L. Marks对其进行了系统化，开发了名为“网格放疗”（GRID Therapy）的技术，使用由铅块或合金制成的网格挡块，将射野分割为多个直径约1cm的圆形或方形小野，通量因子通常为0.3-0.6，使得开孔处剂量为100%，而遮挡处剂量极低，从而形成剂量“峰”和“谷”[2]。
现代SFRT的实现方式更加多元化：
1. 传统GRID放疗： 使用物理网格挡块，置于加速器托架上，通常采用单次高剂量（10-20 Gy）照射。
2. 3D GRID /虚拟GRID： 利用现代IMRT或VMAT技术，通过逆向优化计划，在靶区内生成类似网格的高剂量球体或立方体，避免了物理挡块的制作和剂量率问题，可实现多野非共面照射，剂量分布更优[3]。
3. LATTICE放疗（LRT）： GRID的3D演进形式。通过在肿瘤内部三维空间内人为定义多个（通常>15个）高剂量“顶点”（Vertex），每个顶点给予超高剂量（如10-25 Gy），而顶点之间的区域及肿瘤边缘剂量急剧下降，形成“剂量雕刻”的效果[4]。
4. 微束放疗（MBRT）： 主要应用于同步辐射光源，使用微米级宽度的平行束流，间隔数百微米进行照射，剂量梯度可达惊人的程度，是目前临床前研究的热点[5]。
3. SFRT的放射生物学机制
SFRT的卓越疗效无法用传统放射生物学理论完美解释。目前认为其是多种机制共同作用的结果：
3.1 高剂量低剂量率效应（HDRE）与细胞杀伤 在每个高剂量“峰”区（即开孔处或顶点），单次剂量极高（可达15-20Gy），远超常规分次剂量。此区域产生极强的直接细胞杀伤和不可修复的DNA双链断裂，导致克隆源性细胞大量死亡。同时，由于每个高剂量点体积很小，被大量低剂量正常组织包围，其修复和再生能力得以保存，这是正常组织耐受性高的物理基础。
3.2 辐射诱导的旁观者效应（RIBE） 这是SFRT最核心的生物学机制之一。RIBE指受照细胞（特别是接受高剂量照射的细胞）通过旁分泌或细胞间通讯等方式，向未受照或低剂量受照的“旁观”细胞发送信号，诱导后者产生类似的生物学反应，如基因组不稳定性、细胞凋亡、分化停滞等[6]。SFRT创造的极端剂量不均匀性是触发RIBE的理想条件。这些信号分子（如细胞因子、活性氧物种、一氧化氮等）可从高剂量区扩散至整个肿瘤，从而“放大”了辐射的杀伤效果。
3.3 远隔效应与免疫激活 SFRT被认为是一种有效的原位疫苗。高剂量辐射导致大量肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤相关抗原（TAA）、损伤相关分子模式（DAMPs）如ATP、HMGB1等，从而强烈激活抗原呈递细胞（如树突状细胞DC）。DC吞噬抗原后迁移至淋巴结，激活肿瘤特异性T细胞，进而攻击原发灶内低剂量区的肿瘤细胞甚至远处转移灶，即产生远隔效应[7]。SFRT与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）联用，具有巨大的协同潜力。
3.4 血管效应与肿瘤微环境调控 SFRT对肿瘤血管的作用是双相的。在高剂量“峰”区，微血管内皮细胞遭受严重损伤，导致血管闭塞和肿瘤细胞继发性死亡。而在低剂量“谷”区，低剂量辐射可能通过上调VEGF等因子促进血管正常化和血流改善，缓解肿瘤缺氧，从而提高后续放疗或化疗的敏感性[8]。此外，SFRT还能调控肿瘤相关成纤维细胞和免疫细胞，改善免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）。
4. 临床证据与应用
SFRT主要用于晚期、体积巨大（通常>6cm）、常规治疗手段有限的肿瘤。
4.1 软组织肉瘤（STS） 巨大STS手术难度大，放疗易导致皮肤和软组织坏死。多项回顾性研究表明，采用单次15-20 Gy的GRID放疗作为初始治疗，可使90%以上的患者肿瘤显著缩小（>50%），疼痛迅速缓解，并且皮肤耐受性良好，为后续手术或常规分割放疗创造了条件[9]。
4.2 头颈部肿瘤 对于晚期、巨大的头颈部癌，特别是伴有溃疡、疼痛或气道压迫者，SFRT可作为有效的减症治疗和诱导治疗。Mohiuddin等报道，GRID放疗后联合常规放疗，其完全缓解率（CR）显著高于单纯常规放疗组，且晚期毒性未增加[10]。
4.3 其他应用 在肺癌（巨大纵隔肿块）、妇科肿瘤（晚期宫颈癌、外阴癌）、黑色素瘤和转移瘤（如颈部淋巴结转移）中，SFRT也展示了良好的减瘤和减症效果，提高了患者的生活质量，并为综合治疗赢得了机会。
5. 结论
空间分割放疗以其独特的物理剂量分布，成功撬动了复杂的放射生物学开关，引发了强大的直接杀伤、旁观者效应和全身免疫应答。它是对经典放射生物学原理的重要补充和挑战。对于经过选择的晚期巨大肿瘤患者，SFRT是一种极具价值的治疗手段，能有效缩小肿瘤、减轻症状，并为后续治疗铺平道路。
参考文献
[1] Bernard, C. (1909). Sur la possibilité de rendre applicable le radium et les rayon x au traitement local des cancers profonds. Bulletin de l'Académie de Médecine, 61, 93-95.
[2] Marks, H. (1952). Clinical experience with irradiation through a perforated screen. Radiology, 58(3), 338-342.
[3] Neuner, G., et al. (2012). High-dose spatially fractionated grid radiation therapy (GRID): a new paradigm in the management of advanced cancers. International Journal of Radiation Oncology ? Biology ? Physics, 84(3), S806-S807.
[4] Wu, X., et al. (2020). Lattice radiation therapy in clinical practice: a systematic review. Translational Cancer Research, 9(11), 8056-8068.
[5] Dilmanian, F. A., et al. (2002). Interlaced x-ray microplanar beams: a radiosurgery approach with clinical potential. Proceedings of the National Academy of Sciences, 99(15), 10176-10181.
[6] Prise, K. M., & O'Sullivan, J. M. (2009). Radiation-induced bystander signalling in cancer therapy. Nature Reviews Cancer, 9(5), 351-360.
[7] Kanagavelu, S., et al. (2014). In vivo effects of lattice radiation therapy on local and distant antitumor responses. Clinical Cancer Research, 20(15), 4801-4813.
[8] Song, C. W., et al. (2012). Effects of high-dose irradiation on vascular function in a xenograft model of human non-small-cell lung cancer. International Journal of Radiation Oncology ? Biology ? Physics, 84(3), e363-e369.
[9] Zhang, H., et al. (2019). Spatially fractionated radiation therapy for bulky soft tissue sarcomas: a systematic review and meta-analysis. Clinical Oncology, 31(11), 797-805.
[10] Mohiuddin, M., et al. (1999). Spatially fractionated (GRID) radiation for palliative treatment of advanced cancer. Radiation Oncology Investigations, 7(3), 158-165.
放射治疗的终极目标是最大化肿瘤控制概率（TCP）的同时，最小化正常组织并发症概率（NTCP）。为实现这一目标，技术发展始终围绕着提高靶区剂量适形度和降低周围正常组织受量，如调强放疗（IMRT）、立体定向体部放疗（SBRT）等均体现了这一思路。然而，对于部分体积巨大、无法手术、对常规放疗抗拒或位于关键器官旁的晚期肿瘤，传统技术常因正常组织耐受剂量的限制而无法给予肿瘤根治性剂量，导致疗效不佳。
在此背景下，空间分割放疗（SFRT）作为一种“逆向思维”的策略，重新获得关注。它故意在靶区内制造极高的剂量梯度，形成“峰-谷”交替的剂量分布。尽管其物理剂量分布极不均匀，但大量临床报告显示，SFRT不仅能有效诱导大面积肿瘤的快速消退，为后续治疗创造条件，其引发的远隔效应和强大的正常组织保护能力更揭示了其背后复杂的放射生物学机制，远非经典线性二次（LQ）模型所能完全解释。本文将对此进行深入探讨。
2. SFRT的历史与物理实现
SFRT的概念最早可追溯至20世纪初。1909年，法国放射学家Bernard提出了“交叉火力”（Crossfire）理论，并尝试使用多孔筛板（即最早的“网格”）来治疗深部肿瘤[1]。上世纪50-60年代，美国医生J. L. Marks对其进行了系统化，开发了名为“网格放疗”（GRID Therapy）的技术，使用由铅块或合金制成的网格挡块，将射野分割为多个直径约1cm的圆形或方形小野，通量因子通常为0.3-0.6，使得开孔处剂量为100%，而遮挡处剂量极低，从而形成剂量“峰”和“谷”[2]。
现代SFRT的实现方式更加多元化：
1. 传统GRID放疗： 使用物理网格挡块，置于加速器托架上，通常采用单次高剂量（10-20 Gy）照射。
2. 3D GRID /虚拟GRID： 利用现代IMRT或VMAT技术，通过逆向优化计划，在靶区内生成类似网格的高剂量球体或立方体，避免了物理挡块的制作和剂量率问题，可实现多野非共面照射，剂量分布更优[3]。
3. LATTICE放疗（LRT）： GRID的3D演进形式。通过在肿瘤内部三维空间内人为定义多个（通常>15个）高剂量“顶点”（Vertex），每个顶点给予超高剂量（如10-25 Gy），而顶点之间的区域及肿瘤边缘剂量急剧下降，形成“剂量雕刻”的效果[4]。
4. 微束放疗（MBRT）： 主要应用于同步辐射光源，使用微米级宽度的平行束流，间隔数百微米进行照射，剂量梯度可达惊人的程度，是目前临床前研究的热点[5]。
3. SFRT的放射生物学机制
SFRT的卓越疗效无法用传统放射生物学理论完美解释。目前认为其是多种机制共同作用的结果：
3.1 高剂量低剂量率效应（HDRE）与细胞杀伤 在每个高剂量“峰”区（即开孔处或顶点），单次剂量极高（可达15-20Gy），远超常规分次剂量。此区域产生极强的直接细胞杀伤和不可修复的DNA双链断裂，导致克隆源性细胞大量死亡。同时，由于每个高剂量点体积很小，被大量低剂量正常组织包围，其修复和再生能力得以保存，这是正常组织耐受性高的物理基础。
3.2 辐射诱导的旁观者效应（RIBE） 这是SFRT最核心的生物学机制之一。RIBE指受照细胞（特别是接受高剂量照射的细胞）通过旁分泌或细胞间通讯等方式，向未受照或低剂量受照的“旁观”细胞发送信号，诱导后者产生类似的生物学反应，如基因组不稳定性、细胞凋亡、分化停滞等[6]。SFRT创造的极端剂量不均匀性是触发RIBE的理想条件。这些信号分子（如细胞因子、活性氧物种、一氧化氮等）可从高剂量区扩散至整个肿瘤，从而“放大”了辐射的杀伤效果。
3.3 远隔效应与免疫激活 SFRT被认为是一种有效的原位疫苗。高剂量辐射导致大量肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤相关抗原（TAA）、损伤相关分子模式（DAMPs）如ATP、HMGB1等，从而强烈激活抗原呈递细胞（如树突状细胞DC）。DC吞噬抗原后迁移至淋巴结，激活肿瘤特异性T细胞，进而攻击原发灶内低剂量区的肿瘤细胞甚至远处转移灶，即产生远隔效应[7]。SFRT与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）联用，具有巨大的协同潜力。
3.4 血管效应与肿瘤微环境调控 SFRT对肿瘤血管的作用是双相的。在高剂量“峰”区，微血管内皮细胞遭受严重损伤，导致血管闭塞和肿瘤细胞继发性死亡。而在低剂量“谷”区，低剂量辐射可能通过上调VEGF等因子促进血管正常化和血流改善，缓解肿瘤缺氧，从而提高后续放疗或化疗的敏感性[8]。此外，SFRT还能调控肿瘤相关成纤维细胞和免疫细胞，改善免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）。
4. 临床证据与应用
SFRT主要用于晚期、体积巨大（通常>6cm）、常规治疗手段有限的肿瘤。
4.1 软组织肉瘤（STS） 巨大STS手术难度大，放疗易导致皮肤和软组织坏死。多项回顾性研究表明，采用单次15-20 Gy的GRID放疗作为初始治疗，可使90%以上的患者肿瘤显著缩小（>50%），疼痛迅速缓解，并且皮肤耐受性良好，为后续手术或常规分割放疗创造了条件[9]。
4.2 头颈部肿瘤 对于晚期、巨大的头颈部癌，特别是伴有溃疡、疼痛或气道压迫者，SFRT可作为有效的减症治疗和诱导治疗。Mohiuddin等报道，GRID放疗后联合常规放疗，其完全缓解率（CR）显著高于单纯常规放疗组，且晚期毒性未增加[10]。
4.3 其他应用 在肺癌（巨大纵隔肿块）、妇科肿瘤（晚期宫颈癌、外阴癌）、黑色素瘤和转移瘤（如颈部淋巴结转移）中，SFRT也展示了良好的减瘤和减症效果，提高了患者的生活质量，并为综合治疗赢得了机会。
5. 结论
空间分割放疗以其独特的物理剂量分布，成功撬动了复杂的放射生物学开关，引发了强大的直接杀伤、旁观者效应和全身免疫应答。它是对经典放射生物学原理的重要补充和挑战。对于经过选择的晚期巨大肿瘤患者，SFRT是一种极具价值的治疗手段，能有效缩小肿瘤、减轻症状，并为后续治疗铺平道路。
参考文献
[1] Bernard, C. (1909). Sur la possibilité de rendre applicable le radium et les rayon x au traitement local des cancers profonds. Bulletin de l'Académie de Médecine, 61, 93-95.
[2] Marks, H. (1952). Clinical experience with irradiation through a perforated screen. Radiology, 58(3), 338-342.
[3] Neuner, G., et al. (2012). High-dose spatially fractionated grid radiation therapy (GRID): a new paradigm in the management of advanced cancers. International Journal of Radiation Oncology ? Biology ? Physics, 84(3), S806-S807.
[4] Wu, X., et al. (2020). Lattice radiation therapy in clinical practice: a systematic review. Translational Cancer Research, 9(11), 8056-8068.
[5] Dilmanian, F. A., et al. (2002). Interlaced x-ray microplanar beams: a radiosurgery approach with clinical potential. Proceedings of the National Academy of Sciences, 99(15), 10176-10181.
[6] Prise, K. M., & O'Sullivan, J. M. (2009). Radiation-induced bystander signalling in cancer therapy. Nature Reviews Cancer, 9(5), 351-360.
[7] Kanagavelu, S., et al. (2014). In vivo effects of lattice radiation therapy on local and distant antitumor responses. Clinical Cancer Research, 20(15), 4801-4813.
[8] Song, C. W., et al. (2012). Effects of high-dose irradiation on vascular function in a xenograft model of human non-small-cell lung cancer. International Journal of Radiation Oncology ? Biology ? Physics, 84(3), e363-e369.
[9] Zhang, H., et al. (2019). Spatially fractionated radiation therapy for bulky soft tissue sarcomas: a systematic review and meta-analysis. Clinical Oncology, 31(11), 797-805.
[10] Mohiuddin, M., et al. (1999). Spatially fractionated (GRID) radiation for palliative treatment of advanced cancer. Radiation Oncology Investigations, 7(3), 158-165.
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