烟草的种植和使用历史可以追溯到4000年以前。最初烟草被美洲土着人作为麻醉物质来使用。哥伦布于1493年将烟草带到欧洲，最早开始在西班牙种植。16世纪和17世纪，烟草的使用在欧洲大陆迅速蔓延。在美国，烟草年消费额从1905年的50亿美元快速上升到1915年的170亿美元和1925年的900亿美元。我国烟草税收2010年已经接近6000亿人民币。本文简要介绍吸烟与肺癌研究进展。

    20世纪初期，随着肺癌的发病率和死亡率大幅上升，人们逐渐认识到吸烟与肺癌发生的内在关系。1912年Adler最早提出吸烟与肺癌有关。1931年Roffo使用香烟焦油导致小鼠患上皮肤癌。1939年Muller通过回顾性病例分析发现重度吸烟可能是肺癌发病的重要原因。1941年Ochsner和Debakey发现吸烟人数增加趋势与肺癌发病率增高的趋势一致。1949年Wynder和Graham在美国全国癌症会议上报道了吸烟与肺癌发病关系密切。但直到1950年，仍缺乏大型病例对照研究以证实吸烟是引起肺癌的主要原因。

    一、吸烟与肺癌关系的早期经典文献

    1950年是确认吸烟与肺癌关系重要的一年。在9个月的时间里，欧美学者在包括《美国医学会杂志》（Journal of the American Medical Associmion， JAMA）和《英国医学杂志》（British Medical Journal，BMJ）在内的杂志相继发表了5篇支持吸烟导致肺癌的研究。

    这5篇研究中影响最大的是美国学者Wynder和Graham发表在JAMA以及英国学者Doll和Hill发表在BMJ的两个研究。这个研究都应用了在当时最新的流行病学研究方法——病例对照研究。通过对癌症患者吸烟史的调查和谨慎的分析，最终宣布吸烟和肺癌之间有因果联系。

    Wynder的研究以684例肺癌患者为基础，设立严格的对照组比较（包括住院的非肺癌患者）。通过三个独立研究发现肺癌患者有很长、很严重的吸烟史。并从烟草的种类、吸烟时间、吸烟的数量、病理类型、性别等多方面分析吸烟对肺癌发病率的影响，发现香烟相对于雪茄和烟斗是引起肺癌的主要因素。其病理类型主要为非腺癌，腺癌似乎与吸烟关系不大。该研究还提示96%的肺癌患者吸烟超过20年。并且戒烟10年以上仍有发生肺癌的危险。

    Doll和Hill在1950年发表的初步揭示吸烟与肺癌关系研究的基础上于1951年开始调查59 600名英国注册医师吸烟史和健康情况，到1954年共随访了29个月。这个经典的前瞻性队列研究结果显示不吸烟医师的肺癌死亡率为0。而每天吸1 g、15 g和25 g烟丝的医师的肺癌死亡率分别为0.48‰、0.67‰和1.14‰。该研究一直持续到2004年，共50余年。观察期间于1954年、1956年、1964年、1976年多次进行了阶段小结，2004年发表了最终报道。以确凿的数据说明吸烟者比不吸烟者更易发生肺癌，吸烟量愈大、吸入肺部愈深，患肺癌的危险性愈大。另外吸纸烟比吸烟斗或雪茄患肺癌的风险更大。戒烟后随着时间的延长患肺癌的危险性逐渐降低。Doll和Hill应用流行病学方法阐明了吸烟和肺癌的关系，为研究多种癌症和原因未明疾病的病因提供了一个典范。

    二、吸烟：肺癌的主要危险因素

    肺癌有不同的风险因素，包括石棉、氡的职业暴露、环境暴露与遗传因素等。然而，最重要的因素是吸烟，其中男性的归因风险为80%，女性的归因风险为45%。肺癌的发病率普遍男性高于女性。但目前女性的发病率不断增加，而男性的发病率趋于稳定。肺癌仍然是一个非常致命的疾病，平均累积5年生存率在发达国家为13%～21%，在发展中国家为7%～10%，估计全球平均的5年生存率为11%。

    吸烟与肺癌的因果关系已被研究证实，20世纪50年代的病例对照研究显示，吸烟的相对归因风险为10。有队列研究证明，肺癌的死亡率增加与吸烟程度相关，这种关联超过了烟草中焦油和尼古丁含量等吸烟相关因素与肺癌的因果关系。吸烟与肺癌的流行病学资料符合标准的因果关系：一致性的结果、关联强度、特异性、暴露和结果的时间顺序以及生物学合理性等。

    肺癌的发病率反应特定国家烟草消费水平。约87%的肺癌病例可归因于烟草暴露。吸烟者患肺癌的相对危险度是不吸烟者的24倍。既往吸烟者患肺癌的相对危险性虽然比吸烟者低，但比非吸烟者高。超过50%肺癌病例是既往吸烟者这个事实显示出采取预防措施的必要性。对既往吸烟者使用化学预防的证据依赖于持续存在呼吸道遗传损伤的证据，以及烟草导致遗传改变病因学作用。这些药物包括维生素A、胡萝卜素和N-乙酰半胱氨酸。不过，目前存在和这些药物的肺癌预防作用相矛盾的实验结果。

    二手烟也会增加患肺癌的风险。既往吸烟者戒烟5～20年后肺癌发病率显著降低。虽然大部分肺癌病例与吸烟有关，但只有少数重度吸烟者患肺癌。这种现象提示遗传因素会影响个体的肺癌易感性。肺癌中不同病理类型的比例受到吸烟的影响。与女性常见的肺腺癌相比，鳞状细胞癌，特别是小细胞肺癌与吸烟状况密切相关。

    三、烟草的流行病学现状

    现在全世界1/3的成年人（约13亿人）是吸烟者。其中成年女性吸烟率为25%，而成年男性为50%。每年大约有6万亿支的香烟被点燃，与以往相比，世界各地的吸烟者开始吸烟的年龄越来越年轻。75%的吸烟者生活在贫困国家。并且无论在发达国家还是在发展中国家，吸烟者更倾向于居住在社会经济条件较差的地区。30年来，美国和一些欧洲国家如英国和芬兰香烟消费数量在逐渐下降。然而在中国和亚洲其他国家烟草消耗仍呈上升趋势。目前，世界卷烟产量的1/2消耗在亚洲。中国是烟草相关产品的最大消费国，从1980～1990年烟草消费每年增长7.2%。烟民数量约为3.5亿。成年男性的吸烟率高于60%，成年女性吸烟率低于5%。

    四、烟草类型

    吸烟能导致癌症这个事实被越来越多的证实，香烟生产行业开始生产过滤嘴香烟，开发低焦油和低尼古丁香烟。香烟的过滤嘴通过通风孔或穿孔设备，借以稀释吸烟者吸入空气中夹带的烟雾，从而降低焦油和尼古丁的含量，以及减少二氧化碳排放量。

    作为一种补偿方式，吸烟者通过吸入更多的烟雾量，更深入地吸入来抵消香烟过滤器的作用。当从一个普通尼古丁含量的香烟品牌更换为其他低尼古丁含量卷烟品牌时，吸烟者立即开始改变他们吸烟习惯，通过更多和更深的烟雾吸入来获得必要的尼古丁，以满足他们的身体需要。

    一项队列研究分析了吸中焦油、低焦油和更低焦油过滤嘴卷烟烟民与曾经吸烟者和从不吸烟者相比罹患肺癌的风险，这些烟民都忠实于同一品牌的烟草。持续十年的研究发现吸烟者患肺癌的风险明显高于曾经吸烟者和非吸烟者，吸烟者无论吸什么品牌、何种焦油含量的香烟，他们患肺癌的风险都是一致的。低焦油和尼古丁含量香烟消费增加的趋势导致了周围型肺腺癌在肺癌总体比例中不断升高，可能的原因是更多和更深的烟雾吸入使远端的肺组织有机会接触到更多致癌物质。

    烟草燃烧形成两种不同性质的烟雾流：主烟流（吸烟者吸烟时通过烟嘴流出的烟雾 ）和侧烟流（在吸烟的间隔，从燃烧的烟头产生的烟雾自由飘散，直接进入到周围环境空气中）。环境烟草烟雾一词指的是烟草烟雾释放到环境中，被其他人不情愿地吸入。对被动吸烟的研究表明，长期暴露于环境烟草烟雾的非吸烟者患肺癌的风险比无环境烟草烟雾暴露的非吸烟者高30%。通过对非吸烟女性中吸二手烟的风险评估和研究，首次证实了非吸烟女性嫁给吸烟男性后患肺癌死亡的风险明显高于嫁给非吸烟男性。

    五、吸烟与肺癌的分子标记物的变化

    烟草燃烧能产生超过4000种化学物质，其中已确定致癌物质多达60种。烟草烟雾中发现的致癌化合物主要包括多环碳氢化合物（如苯并芘），亚硝胺和芳香胺。这些物质可通过激活前致癌化合物（第一阶段酶）从而造成脱氧核糖核酸（DNA）的损坏，而与之相对应的是致癌物解毒作用（第二阶段酶）。目前已经证明肺癌患者DNA修复能力显著降低。

    目前已发现大约50个肿瘤抑制基因和100多个癌基因在初始阶段就密切参与调节肺癌细胞生长和分裂，因此肺癌细胞被认为具有细胞周期依赖性。细胞周期模型包括S期（DNA合成期）和M期（有丝分裂期），被其他另外两个阶段分开（G1期和G2期）。

    在通常情况下，烟草中的致癌物质可以作为前致癌物，需要第一阶段酶（细胞色素P450编码-色素基因），以激活他们的致癌作用。这些致癌物质可以连接到DNA，从而诱发突变和癌变。CYP家庭分为十个亚家族（CYP1～10），而CYP1～4亚家族主要参与药物代谢。前致癌物被第一阶段酶激活为有细胞毒性的中间代谢物，这些中间代谢物可以连接到DNA或被第二阶段酶（通过共轭转换）转化为水溶性中间体而被排出细胞外。那些拥有活跃的第一阶段酶和受损的第二阶段代谢酶的个人患肺癌的危险增加，因为中间代谢活性物的积累对细胞具有毒性作用。参与烟草化学物质活化和共轭作用所涉及的酶是细胞色素P450，第一阶段酶（CYP1A1和CYP2E1基因）和第二阶段的酶。第二阶段的酶包括N-乙酰转移酶和谷胱甘肽S-转移酶，第二阶段酶由五个因素组成：辅肌动蛋白，σ因子，重链，介子和θ物质。各种研究已证实了吸烟与肺癌有关的分子变化的相关性。这些主要的变化以及在非小细胞肺癌和小细胞肺癌中出现的频率总结见表1,2。

    1. 抑癌基因：有两种类别的原癌基因：显性和隐性（或肿瘤抑制基因）。显性原癌基因很容易识别，因为他们有一个明显的遗传效应，将正常细胞转化成恶性细胞。为此，突变只需要影响到显性原癌基因的两个等位基因之一即可导致癌变；而对于隐性癌基因只有在突变影响到原癌基因的两个等位基因时癌变才会发生。原癌基因活化的分子机制包括扩增、某一特定位点突变以及蛋白过度表达和转录水平的改变。

    第一个被确认存在的抑癌基因是视网膜母细胞瘤（Rb）基因。Rb基因缺陷在小细胞肺癌中普遍存在，但只有30%的非小细胞肺癌观察到这一现象。Rb基因位于13号染色体长臂（13q），编码一个核磷蛋白调控细胞分裂。通过对非小细胞肺癌Rb基因突变和p53基因表达的作用进行研究发现，异常的p53和Rb途径（p53基因突变和细胞周期蛋白D1的过度表达）与预后较差有关。

    肿瘤抑制基因p53的突变在肺癌中最为常见。p53基因位于17号染色体短臂（17p），其与肺癌和吸烟有密切关系的特定突变发生在157位密码子。p53基因突变促进鸟嘌呤到胸腺嘧啶（G-T）的转换。正常的p53蛋白能够诱导p21基因，P21的作用是诱导 Rb蛋白去磷酸化和抑制细胞周期的作用。p53基因在细胞周期调控中有重要作用：调控G1向S期转化以及诱导有DNA损伤的细胞走向凋亡。

    p53蛋白在DNA损伤后细胞凋亡的过程中具有重要地位，而p53基因突变通常反映出环境致癌物质的暴露（例如吸烟和肺癌）。野生型p53蛋白调节细胞生长而突变的p53基因能够抑制或取消p53蛋白产生的作用。突变型的p53蛋白存活的时间一般比野生型p53蛋白长，导致恶性细胞中p53蛋白水平增高。 p53基因编码一种核转录因子，链接到p21基因启动子，诱导G1/S期的表达，抑制细胞周期进程。与此相反，突变型p53蛋白不具有激活p21基因的能力。因此，p53基因被认为是“基因卫士”，保护呼吸道系统的细胞免受环境致癌物质影响。在肺癌，突变的p53基因已被证实与吸烟强烈的关联。 p53基因异常表达在小细胞肺癌出现的概率为40%～70%，而在非小细胞肺癌出现的概率为40%～60%，p53基因异常表达在鳞状细胞的病理类型较腺癌常见。

    在混合型肺恶性肿瘤中，p53基因异常状态似乎与预后无关，但在非小细胞肺癌患者预示着较差的预后。p53基因可诱导凋亡促进基因Bax。p53基因突变在肺癌发病机制的作用是显而易见的，尽管如此，人们仍不清楚这些变化是否影响预后，因为很多研究结果仍然是矛盾的。一个关于p53基因的Meta分析显示，对于小细胞肺癌没有判断预后的价值，在非小细胞肺癌的各个阶段p53基因突变都是不良预后因素。

    2.原癌基因和生长激素：ras家族中有三种原癌基因：K-ras基因、N-ras基因和H-ras基因，这些基因编码三磷酸鸟苷结合蛋白组，例如p21ras，与三磷酸鸟苷结合蛋白组有很好的相关性，并且与G蛋白的结构相似。这些蛋白位于细胞膜内侧并参与信号的转导。50%的肺腺癌会有K-ras基因突变，通过对肺癌患者行支气管肺泡灌洗搜集到的细胞行PCR检查可发现突变的K-ras基因。这种突变导致突变蛋白链的单个氨基酸被修改，从而使体内的三磷酸鸟苷活性降低，蛋白与三磷酸鸟苷处于积极结合状态，并阻碍其释放。无论是在原发性还是转移性肿瘤，这些突变一旦获得就能保持稳定状态。K-ras基因第12位密码子的突变可能预示着患者的预后更差，即使是患者接受多学科综合治疗。大多数ras基因突变与活性三磷酸鸟苷出现缺陷相关，而这也正是K-ras基因表现的活性形式。当K-ras基因突变与ras相关区域家族1A甲基化相结合，由此产生的协同效应是一种消极的预后因素。在腺癌K-ras基因突变介于20%～50%（在非小细胞肺癌，发生的概率为15%～20%），但他们很少在小细胞肺癌病例中发生。

    K-ras癌基因突变与吸烟有强烈的关联，G-T的替换通常由多环碳氢化合物和亚硝胺引起。腺癌，包括已经完全切除的非小细胞肺癌，K-ras基因突变通常是一个消极的预后因素。N-ras基因和H-ras基因在肺癌患者中很少发生突变。ras基因编码的蛋白（p21ras）也被证明是非小细胞肺癌的一个重要的预后因素。在无肺癌证据的吸烟者的支气管活检以及集痰中发现K-ras基因突变，可以作为癌前病变的标记物。

    原癌基因myc家族包括核蛋白，核蛋白可以链接的到DNA从而调控转录 。 myc基因家族的成员有3个：c-myc基因、N-myc基因和L-myc基因。c-myc原癌基因的扩增主要发生在小细胞肺癌（80%～90%），在非小细胞肺癌不常见（约10%），c-myc扩增与小细胞肺癌病例中更激进的病程相关。这种蛋白在肺肿瘤组织中的表达已被证明大于非肿瘤性肺组织标本。N-myc基因表达与对化疗反应较差相关。 myc基因的扩增也发生在非小细胞肺癌。但是，到目前为止还没有发现myc基因的扩增对非小细胞肺癌的临床意义。

    一些癌基因通过过度编码正常的蛋白质发挥作用，提示了存在转录或基因扩增的监管缺陷。此种作用的典型例子是原癌基因 C-erbB-1和C-erbB-2，（这两者都是酪氨酸激酶受体）。C-erbB-1原癌基因最常见于非小细胞肺癌，特别是在鳞状细胞癌（65%～90%），尚未有研究显示它与预后相关。C-erbB-2原癌基因最常见于腺癌。

    C-erbB-1原癌基因与细胞膜相关，编码酪氨酸激酶表皮生长因子受体，C-erbB-1原癌基因作为肺癌的预后因素是有争议的。C-erbB-2原癌基因的结构与C-erbB-1原癌基因相关，正常呼吸道上皮细胞也同样表达。在许多种腺癌中HER2是一个具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白质，与表皮生长因子受体协同作用。血清HER2水平与肿瘤的负荷相关。ⅢB期和Ⅳ期NSCLC（尤其是腺癌）可有高水平的HER2（22 U/ml），提示预后较差。当K-ras基因突变与其他分子突变共同存在的时候，比单独K-ras基因突变具有更大的价值。K-ras基因突变和P185过度表达与腺癌患者的不良预后有关，可切除的非小细胞肺癌患者三种标记物（p53、K-ras和C-erb-2）的存在也提示预后不良。

    3. 甲基化和生长因子：在非小细胞肺癌，对p16基因启动子甲基化有助于减少基因转录在肺肿瘤发生初期的水平，并已发现与吸烟强烈相关联[33]。自分泌和旁分泌生长刺激是目前肺癌肿瘤生长因子的作用模式，是恶性细胞或邻近细胞受体表达的结果。然而，大多数这样的因子是原癌基因的产品，其中最主要的是胃泌素释放肽（bombesin），小细胞肺癌20%～60%有表达，在非小细胞肺癌中则很少见到。

    转化生长因子-β是一种肿瘤细胞表达的肺部炎症的启动因素。这种生长因子能够抑制G1/S期，以及导致p21基因和c-myc基因表达。转化生长因子-β1能影响肿瘤血管新生，在非小细胞肺癌中发挥了重要作用，并且可以作为肺腺癌预后的独立预测因素。其他相关的生长因子包括血小板衍生生长因子，甲状旁腺激素相关蛋白和胰岛素样生长因子。

    Ki-67表达是非小细胞肺癌（尤其是腺癌）手术后生存的预后因素，并且与吸烟密切相关。Ⅰ期非小细胞肺癌患者DAP激酶基因启动子高度甲基化比没有这样的甲基化的NSCLC有较差的五年生存率。在小细胞肺癌，发现区域甲基化发生在3p染色体，但具体的启动子尚不明确。

    六、吸烟：肺癌的预后因素

    自20世纪60年代，多项研究分析了临床表现，放射学特征和实验室检查等因素对肺癌预后的影响。在一项涉及1155例肺癌患者的研究中，对包括年龄、性别、组织学与分期以及吸烟状态在内的因素进行了分析，发现吸烟是预后不良的独立预测因素。

    吸烟与其他相关因素协同作用，可能会导致肺癌患者预后不佳。包括较低的社会经济水平、营养状况差、伴随疾病、免疫抑制以及导致癌变的突变，伴随疾病的存在似乎是最重要的预后因素，因为已经证实吸烟与除肺癌以外的多种疾病相关。

    吸烟的肺癌患者可以死于各种与吸烟有关的疾病。虽然人们普遍认为，几乎所有的肺癌患者死于肺癌本身，但这是不正确的。20%～40%无转移病灶的肺癌患者在没有疾病进展证据的情况下去世。因此，吸烟与预后不良的关系，至少与无转移性病灶的肺癌患者预后有相关性，可部分由吸烟相关并发症来解释。

    吸烟患者所患肺癌多为鳞状细胞癌和小细胞肺癌，EGFR突变率极低。EGFR突变既是预后因素，又是EGFR-TKIs疗效预测因素。EGFR野生型患者预后差于突变患者，其对治疗，包括化疗尤其是EGFR-TKIs药物的反应较差，亦是吸烟肺癌患者预后不良的重要原因。

    吸烟患者预后差还可能与他们没有得到充分的治疗有关。因为吸烟与较低的社会经济水平、低肺功能和伴随其他严重疾病相关，这些因素会导致吸烟的肺癌患者没有接受根治性治疗的机会。

    持续吸烟的肺癌患者治疗的困难更大。肿瘤化疗反应降低，并且出现放疗相关的肺间质纤维化风险增加了20%。几项研究报道，持续吸烟的患者肺癌复发的风险增大[40]。与戒烟者相比存活时间缩短。吸烟者肺切除术后并发症增高，术后肺功能的下降在持续吸烟患者中出现的概率明显增高。

    七、我国的控烟形势

    我国第三次居民死亡原因抽样调查结果发现，心脑血管疾病、恶性肿瘤和其他慢性退行性疾病成为我国城乡居民最主要的死亡原因。与环境、生活方式有关的肺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、膀胱癌死亡率及其构成呈明显上升趋势，其中肺癌上升幅度最大，过去30年上升了465%。

    从城乡前十位恶性肿瘤构成来看，肺癌已代替肝癌成为我国首位恶性肿瘤死亡原因（占全部恶性肿瘤死亡的22.7%），且发病率和死亡率仍在继续迅速上升。根据卫计委全国肿瘤防止办公室提供的资料显示，自2000～2005年，中国肺癌的发病人数估计增加12万人，其中，男性肺癌患者从2000年的26万人增加到2005年的33万人，同期女性肺癌患者从12万人增加到17万人。目前我国肺癌发病率每年增长26.9%，如不及时采取有效控制措施，预计到2025年，我国肺癌患者将达到100万，成为世界第一肺癌大国。

    欧美国家的经验告诉我们，通过推广公共卫生政策和制定严格的控烟法规对烟草的广告、消瘦和生产进行干预，可有效地降低人群吸烟率，进而降低肺癌发病率和死亡率。我国于2005年批准世界卫生组织《烟草控制框架公约》（以下简称“公约”），但5年来控烟形势并不乐观。至今我国尚没有出台全国性的控烟法律文件，致使控烟工作开展举步维艰。中国吸烟率仍然居高不下，烟草产量不但没有减少，反而增加40%，与《公约》要求差距巨大。未来20年，中国将进入烟草归因疾病负担高峰，与中国“人口红利”期的结束不期而遇。这无疑将使全社会面临沉重的疾病负担，给中国社会经济发展带来严峻挑战。

    经过控烟工作者不懈地努力，在2011年**总理的《**工作报告》中，我们欣喜地看到：“全面推行公共场所禁烟”已纳入《国民经济和社会发展第十二个五年规划纲要》。这显示了我国**对控烟工作的关注和决心。我们有理由乐观地预测，新的五年规划能够大力推动我国控烟工作，室内工作场所、室内公共场所和公共交通工具100%禁烟将在未来得以实现。（吸烟与肺癌 支修益）