大量临床研究证据表明，大剂量他汀强化降脂或以他汀为基础联合药物调脂治疗可使心血管高危人群获得更多益处。然而，如何处理降脂过程中可能出现的药物不良反应更显重要。他汀相关性肌病是他汀类药物主要的副作用，直接影响患者的生活质量及预后，他汀相关性肌病发病机理及防止策略成为当前探讨的焦点。

    一、他汀相关性肌病及发生率

    各类文献中，关于他汀相关性肌病的定义并无统一描述。通常泛指应用他汀后发生的肌肉组织疾病，一般分为：肌痛，表现为肌肉疼痛或无力，不伴肌酸激酶（creatine kinase，CK）升高；肌炎，有肌肉症状，同时伴有CK 轻中度增高；横纹肌溶解，有肌肉症状并伴随CK显著升高（超过正常值上限（ULN）的10倍以上），其特征为常有褐色尿及肌红蛋白尿，甚至引发急性肾功能衰竭，为肌病最严重的表现形式。

    在随机对照试验中，他汀相关性肌病的发生率大概为1.5%-5%。然而，临床研究入选研究对象时，通常将具有肌病易患因素的人群排除在外，故实际人群中的发生率可能更高。安慰剂对照试验结果显示，他汀引起肌痛的发生率（通常为5%）在安慰剂组与药物治疗组之间无显著差别。接受他汀治疗的患者出现肌炎及严重的横纹肌溶解是罕见的，且往往发生于合并多种疾病和/或联合使用多种药物的患者。

    2005年发表的7924例法国临床病例使用高剂量他汀治疗后出现肌肉症状及肌病危险因素的观察研究（PRIMO研究），分析了他汀相关性肌病患者中各类他汀的使用比例，其结果提示不同类他汀诱发肌肉症状的发生率可能存在差别，其中辛伐他汀最高（18.2%），氟伐他汀最低（5.1%）。FDA审阅了不良事件报告系统中所有关于致死性横纹肌溶解的病例后认为，除西立伐他汀致死性横纹肌溶解的发生率明显高于其他他汀外，洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀及氟伐他汀致死性横纹肌溶解的发生率虽略有不同，但均很少见且无重要的临床差异。

    二、他汀性肌病的发病机制

    由于他汀相关性肌病的发生率很低，因而限制了对其机制的探讨，确切的发病机制目前尚不清楚。作为三羟基三甲基辅酶A（HMG CoA）还原酶抑制剂，他汀减少胆固醇合成的同时也阻碍了多种经共同途径的中间产物的生成。由此，提出了数个假说以试图阐述他汀诱发肌肉损害的可能机制。

    （一）胆固醇缺乏论
    细胞膜中的胆固醇是维持细胞通透性和流动性的重要因素。他汀类抑制胆固醇合成，使血浆和细胞内胆固醇水平降低，细胞膜胆固醇含量则相应减少，从而降低了肌细胞膜的稳定性和通透性。加之，细胞膜脂质成分的改变可进一步影响细胞膜离子通道的功能，使肌细胞受损。然而，以鲨烯合成酶抑制剂来抑制胆固醇的合成并未诱发肌病，且关于其他类降脂药（如贝特类）的实验研究表明这些药并非经由降低细胞膜胆固醇含量引发肌病，故这一假说难以成立。

    （二）辅酶Q10缺乏
    辅酶Q10在线粒体能量合成及维持肌肉活动所需能量中具有重要作用。辅酶Q10参加线粒体氧化磷酸化中的电子转运，提供高能磷酸键合成ATP，释放出能量。除此之外，辅酶Q10还可清除氧自由基，减轻氧化应力，稳定细胞膜。他汀抑制HMG CoA还原酶降低胆固醇生物合成的同时也阻断了其下游甲羟戊酸的生成，辅酶Q10水平随其合成必须中间产物甲羟戊酸的减少相应降低。另外，血浆中辅酶Q10主要经由LDL颗粒转运，他汀降低血浆LDL-C水平使辅酶Q10继发减少，继而线粒体呼吸功能障碍，肌细胞能量生成受阻。

    （三）介导细胞凋亡
    他汀抑制甲烃戊酸通路的中间产物异戊烯类（如焦磷酸法尼酯（FPP）和牻牛儿基龙牻牛儿二磷酸化合物（GGPP））的生物合成。异戊烯类是细胞内信号传导通路中多种蛋白如小GTP结合蛋白转录后修饰的重要固定物。小GTP结合蛋白如Rho、Rac、Rab、Rap在调节细胞生长、分化、减少细胞凋亡、维持蛋白和脂质流动多方面起重要作用。他汀治疗使中间产物减少，影响小GTP 结合蛋白激活，从而增加肌肉毒性的风险。新近研究表明，使用他汀后还可致多种基因表达异常，尤其能上调促凋亡基因（Cflar）、下调凋亡抑制基因（Birc4）并增加基因（在骨骼肌萎缩过程中起关键作用）表达，遂由此角度解释他汀诱导肌病的可能机制。

    （四）硒蛋白减少
    硒蛋白是肌肉组织的正常成分，有利于肌组织形成与再生。他汀相关性肌病所表现的临床症状、升高的CK水平及肌肉组织活检特点与硒蛋白缺乏所致的肌肉损害相似，故有人认为他汀能抑制异戊烯焦磷酸合成而影响硒代半胱氨酸-tRNA的异戊烯化，从而使硒蛋白合成减少诱发肌病。

    （五）其他可能机制
    他汀相关性肌病的发生与遗传因素有关。基因多态性产生个体差异，编码细胞色素P450酶系、肠P -糖蛋白、有机阴离子转运多肽的基因因其多态性存在，能直接影响不同个体他汀的分解代谢效率，致使用他汀后肌病的发生率不同；此外，少数相关基因突变也可导致肌病的易感性增加。

    三、他汀性肌病的危险因素

    为预防他汀相关性肌病的发生，临床医师在开具处方时应十分注意患者是否有诱发肌病的危险因素：
    ①高龄（尤其大于80 岁）患者，女性多见；
    ②体型瘦小、虚弱者；
    ③多系统疾病（如慢性肾功能不全尤以糖尿病性肾功能不全多见）；
    ④多种药物合用；
    ⑤特殊状态如感染、创伤、围手术期、强体力劳动；
    ⑥合用特殊药物或饮食（如酗酒）。市场上现有的他汀中除普伐他汀经肾脏代谢外，余种他汀均经过肝脏细胞色素P-450（CYP）酶系代谢：辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀经CYP3A4代谢，氟伐他汀和瑞舒伐他汀经CYP2C9代谢。可见，是他汀代谢的主要途径。能抑制CYP3A4酶活性的药物理论上可阻碍他汀代谢，提高他汀的血药浓度，加大肌损伤可能。这些药物主要包括奈法唑酮、大环内酯类抗生素、吡咯类抗真菌药、环孢霉素、维拉帕米、胺碘酮、HIV蛋白酶抑制剂等及大量葡萄柚汁（＞1.14L/d）。联合药物治疗符合目前强调全面调脂的治疗趋势。贝特类（尤其是吉非贝齐）能抑制他汀葡萄醛酸化而影响他汀的清除，合用有增加肌病风险的可能；
    ⑦他汀的治疗剂量：临床研究和荟萃分析结果显示，强化他汀治疗较小剂量他汀治疗导致CK大幅升高（大于10倍ULN）的风险明显增加；
    ⑧特殊人群：甲状腺功能减退者、曾有CK升高史、既往降脂治疗有肌痛史或肌肉症状家族史以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛等。

    四、他汀性肌病的的临床表现

    PRIMO 研究观察到的他汀相关肌病患者中25%有全身性肌痛，局部肌痛则主要位于大腿、小腿（或两者皆有）。肌痛呈间断性无力、僵硬、痉挛或紧束感，可伴肌腱或关节疼痛，部分患者须减少日常活动量，少数患者须卧床休息。上述症状的发生与他汀治疗的时程无固定关系，通常可由强体力劳动诱发，可伴或不伴CK 水平升高。罕见的横纹肌溶解患者可有BUN、Cr 水平骤然升高等急性肾功能衰竭表现。

    五、他汀性肌病的临床监测

    美国心脏病学会/美国心脏学会/美国**心肺血液研究所（ACC/AHA/NHLBI）2002年公布的他汀使用及其安全性的临床建议和2006年美国国家脂质协会（NLA）制定的相关指南对指导他汀治疗中副作用监测及治疗方案的调整有重要意义。概述其中要点如下：
    ①接受他汀治疗的患者治疗前可检测血浆CK基础值，因为无症状的CK升高是常见的（尽管NLA认为仅肌病易感人群须明确CK基础值）；
    ②使用他汀降脂治疗的无肌肉症状患者无须常规监测CK水平。若患者出现可能的肌肉症状，应检测CK值并与治疗前基础水平比较，同时寻找可能引起肌肉症状的其他原因。鉴于甲状腺功能减退能引起肌病及CK升高，ACC/AHA/NHLBI还建议有肌肉症状的患者检测CK水平同时测量促甲状腺素水平；
    ③一旦治疗中出现不能耐受的肌肉触痛、压痛、疼痛或CK升至10倍ULN以上（或大于10 000 IU/L）时，应立即停用他汀治疗；
    ④当患者有肌肉症状，伴血浆CK水平不升高或轻中度升高（CK升至3-10倍ULN）时，建议每周监测患者血浆CK水平及随访症状变化，直至排除了药物作用或症状恶化至须立即停药的状态；
    ⑤CK升高的无症状患者，若他汀治疗前、治疗中或治疗后检测到CK有轻到中度升高（3-10倍ULN），应严密观察，密切监测CK变化，他汀治疗仍可继续；若检测到无症状患者CK高于10倍ULN，尽管NLA不以CK值高低或是否发生横纹肌溶解为停药标准，但ACC/AHA/NHLBI建议应慎重考虑，予以停药。停药后随访，直至CK恢复正常，再选用一种他汀，从小剂量开始治疗。

    六、他汀性肌病的临床处理

    若根据临床情况医师需调整他汀治疗方案以防止他汀相关性肌病，有以下方法可供选择：
    ①改用他汀种类：对肌病易感或停用后再次接受他汀治疗的患者，尽量选用诱发肌病可能性相对较小的他汀。PRIMO 研究结果显示，氟伐他汀治疗后相关肌肉症状发生率低，且无致死性横纹肌溶解的病例。瑞舒伐他汀作用效力强，较小剂量即可产生较强的降脂功效，加之经CYP2C9 途径代谢，药物间相互作用少，理论上更适合于接受多种药物治疗的患者；
    ②调整药物剂量：大剂量他汀强化降脂治疗过程中若出现相关肌病，可适当减少他汀用量并严密观察临床症状及实验室指标变化；
    ③间断给药：阿托伐他汀和瑞舒伐他汀血浆半衰期相对较长（15-20h），为他汀间断用药治疗提供可能。有实验观测了高胆固醇血症患者每日或隔日以10mg阿托伐他汀治疗后血脂变化及肌病发生情况，结果显示两种治疗方案使LDL-C 降低幅度相当，且均未观察到相关性肌病的发生。对既往他汀治疗不耐受患者予以瑞舒伐他汀5/10mg 隔日给药平均治疗4.6 个月，可使LDL-C下降34.5%，且80%患者未再发肌病；即使每周只予以两次5mg瑞舒伐他汀治疗，同样能帮助LDL-C 降低13.2%。但间断给药对心血管危险的降低作用是否也具较高效力尚无确切考证；
    ④药物联合治疗：在他汀的基础上加用其他调脂药（如依折麦布、缓释型烟酸等）不仅能达到全面调脂的目标，还能减少单独他汀治疗的药物用量，减少相关肌病的发生；
    ⑤补充辅酶Q10治疗：有研究证实补充辅酶Q10治疗后，他汀相关性肌病的症状明显改善，但由于目前该方面研究不多，加用辅酶Q10治疗他汀相关性肌病仍待考证。

    七、他汀治疗安全性评价

    他汀治疗在降低高危患者主要的冠脉事件、冠脉血管重建和中风的发生率方面发挥了举足轻重的作用。然而，这种作用尚未得到充分发挥，因为许多高危患者并未接受他汀治疗。临床上正在使用的他汀类药疗效确切，且对大多数患者是安全的。虽然，他汀相关性肌病是导致临床上接受他汀治疗患者依从性差甚至停用他汀的重要原因，但其总发生率是非常低的，上市后负性事件的报告与正在安全地接受他汀治疗患者的数目相比也是十分有限的。正因为有大量的患者正在或准备接受他汀治疗，即使发病率很低，临床医师仍不可忽视对他汀相关性肌病的防止。虽然目前尚无确切预测肌病发生的指标，但若能对患者有选择地、合理地、谨慎地运用他汀治疗，将会大大减少发生严重临床肌病的可能。（中南大学湘雅二医院心血管内科 吴陈璐）

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