林明珠，女，主任医师，副教授， 厦门大学附属第一医院内分泌科主任。

    2011版指南概况

    与2006版指南相比，2011版新指南篇幅更长，内容更丰富，不仅融入了最新的基础和临床研究结果，按照循证原则制定了证据等级（BEL1~4）和推荐分级（Grade A~D）标准，而且在证据基础上增加了专家建议、成本风险受益、区域医疗技术限制因素，从而清楚地表明 “证据等级+共识”是推荐强度的基础；指南内容更加清晰和条理化；重点突出，在指南开篇之处就将绝经期诊治的核心问题逐一列出。2011版指南在MHT的适应症、禁忌证方面总体变化不大，鉴于目前大规模临床研究结果所带来的困惑，指南强调应在充分评估激素治疗的利弊后，个体化应用MHT改善潮热、盗汗等绝经相关症状（A级推荐；BEL1），严重的泌尿生殖道萎缩症状（A级推荐；BEL1）以及绝经后骨质疏松症（A级推荐；BEL1）等。指南还对激素使用的方法、剂量、剂型、应用的时机和期限进行了详细的阐述。此外，结合最新的基础和临床研究进展，指南对MHT过程中备受关注的问题（如肿瘤、心血管事件、卒中、骨质疏松的发生风险等）进行了深入的探讨。新版指南就MHT与静脉血栓、乳腺癌、卒中、心血管事件的关系更新了研究证据与部分观点，但未更新MHT与子宫内膜癌、结肠癌、卵巢癌、骨质疏松等疾病的关系。

    2011版指南新亮点

    ★ 指南使用Menopausal Hormone Therapy （MHT）替代原先的Hormone Therapy（HT），更具准确性和针对性。指南强调，在综合考虑治疗目的及风险后，应用MHT时应采用最低有效剂量和最短疗程（A级推荐；BEL1）；同时，应随年龄的增长而适当减量（C级推荐；BEL3）。

    ★ 建议采用雌激素经皮途径给药以避免肝脏“首过效应”，这样做理论上可减少血栓栓塞性疾病的风险（B级推荐；BEL3）；治疗泌尿生殖道萎缩症状可考虑经阴道给药，以减少对全身多系统的影响（B级推荐；BEL3）。

    ★ 对现有MHT的药物种类、剂量、剂型、联合方案和给药途经进行补充与调整。

    药物种类及剂量剂型：①雌激素：皮下注射雌激素用量从14~100 mg/d增加至25~100 mg/d，增加了局部用药剂型包括乳液、凝胶、喷雾等，阴道给药剂型新增结合雌激素霜剂及雌二醇。②孕激素：传统口服药物新增地屈孕酮（3 mg/d）。

    联合方案：口服联合方案有雌激素-地屈孕酮、结合雌激素（CEE）-安宫黄体酮（MPA）、炔雌醇-炔诺酮醋酸酯、雌二醇-诺孕酯等，经皮联合给药有雌二醇-左炔诺酮、雌二醇-炔诺酮醋酸等。

    给药途径：除既往认为的皮下给药能应用于具有高血压、高血脂、胆结石风险的妇女外，本指南指出目前研究提示经皮应用雌激素对有静脉栓塞史的妇女可能安全（BEL3），但尚需进一步证实。

    ★ 新增生物同质性激素治疗（Bioidentical Hormone Therapy），即应用与人类内源性激素结构相同的化合物——来源于植物的天然激素，其已获FDA批准，但这类激素往往成分不明，疗效不定，无足够临床证据表明其较传统激素更安全、更有效、无副作用（C级推荐；BEL2），目前指南不推荐使用（D级推荐；BEL1）。未来仍需更多的研究以评估生物制剂的纯度、剂量、疗效及不良反应。

    ★ MHT与静脉血栓风险

    在应用MHT的1?2年内静脉血栓栓塞性疾病的相对风险是增加的，但绝对风险较小。新的研究证据表明经皮应用雌激素对有静脉栓塞的妇女可能安全（B级推荐，BEL3），这一结论仍需要进一步的研究证明，目前在此类妇女中应用MTH时，需详细告知其存在的风险。对于具有高危血栓栓塞性疾病的妇女，新版指南与FDA的观点一致，即不推荐使用MHT（D级推荐；BEL1）。因吸烟可增加血栓栓塞的风险，故应戒烟（A级推荐；BEL1）。

    ★ MHT与乳腺癌风险

    自WHI（Women's Health Initiative）研究提出MHT使浸润性乳腺癌的风险增加26%，该结论就被许多医学组织及媒体所引用，但WHI研究者申明该结果仅达到了微弱的统计学差异，而且在后续研究中，MHT组由乳腺癌直接导致的死亡率未达到统计学意义。相比之下，法国一项具有历史意义的前瞻性研究对绝经期乳腺癌的发病率与患病率危险进行了探讨，研究纳入4949例患者，其中MHT组2693例（单独使用雌激素、CEE + MPA，或选择性孕激素化合物），未暴露组2256例。MHT组平均使用8.3年，其中超过31%的人使用超过10年，结果MHT组乳腺癌的发病率为0.64%，而非暴露组为0.70%，RR为0.914（95%CI：0.449~1.858）。因此，在众多研究中MHT与乳腺癌发生风险的结果并不一致，即使发病风险增加，也是轻微增加，且可能是在易感性高的年长妇女长期治疗中发生。

    研究提示CEE + MPA联合治疗比单用雌激素治疗发生乳腺癌的风险可能增加（A级推荐；BEL1），因此对于长期使用孕激素治疗的患者，建议孕激素治疗时间为14天/3个月以减少发生乳腺疾病的风险（B级推荐；BEL2）。过去建议应用持续低剂量孕激素联合雌激素治疗使妇女闭经，考虑到长期使用孕激素增加乳腺癌风险，目前已不被推荐（D级推荐；BEL2）。

    ★ MHT与其他肿瘤风险

    WHI研究提示，孕激素联合雌激素能降低结肠癌发生风险（B级推荐；BEL2）；雌激素应用大于10年，卵巢上皮性肿瘤风险增加（B级推荐；BEL2）。有完整子宫的妇女，不宜单用雌激素（D级推荐；BEL1），目前推荐联合孕激素治疗的时间为10~14天/月（A级推荐；BEL1）。

    ★ MHT与卒中风险

    随年龄的增加，孕激素联合雌激素或单用雌激素治疗的脑血管事件风险增加（A级推荐；BEL1）。然而，在护士健康研究中发现，CEE剂量大于0.625 mg人群的卒中风险增加（RR=1.35），而CEE剂量为0.3 mg者卒中风险下降（RR=0.54）。采用MRI评估缺血性脑病的WHIMS（Women's Health Initiative Memory Study）表明，MHT组与安慰剂组脑缺血未见明显差异，由此提出没有证据支持WHI提出的“MHT增加卒中风险”的观点。

    ★ MHT与痴呆

    既往研究提示应用MHT超过10年可以减少阿尔兹海默病的发病率。然而在WHIMS-MRI研究中，MRI用以评估患者脑实质容积从而反应老年痴呆症与认知功能障碍，结果发现，MHT组（妇女平均年龄78.5岁，平均绝经后28.7年）在合并大血管病变时，2个脑区的体积显著减少，提示存在认知功能和血管损害的增加。这一研究结果与早期的研究结果相矛盾，那些研究在应用MHT不足10年的绝经后妇女中发现其大脑体积增加。因此，本指南仍不推荐用MHT治疗痴呆（D级推荐；BEL1）。

    ★ MHT与心血管事件风险

    心血管事件为绝经后妇女死亡的主要原因，因此预防绝经期妇女的心血管事件意义重大。本指南再次强调了MHT与心血管风险之间的关系。指南中的建议立足于精心设计并具有说服力的临床研究，但因其受绝经年龄和不同方案的影响，故目前MHT与心血管疾病风险之间的关系仍不明确。流行病学和观察性研究表明绝经过渡期妇女早期应用MHT（不联合孕激素）可能具有心肌保护效应，而随机对照研究表明MHT对绝经10年以上妇女的心脏功能是无益的。涉及23项研究的荟萃分析发现，较年轻妇女（<60岁或绝经<10年）进行MHT能显著减少其心血管事件，而老年妇女则不能（年轻妇女OR=0.68，老年妇女OR=1.03）。WHI干预结束3年后比较15 730例单纯使用雌激素、CEE+MPA、安慰剂的妇女健康状况，结果显示心血管事件发生率无显著差别。因此，MHT不适用于心血管事件的一级或二级预防（D级推荐；BEL1）。

    ★ 另外，新版指南删除了维生素E和雄激素治疗，其中雄激素治疗在2006版指南中为C级证据。

    总结

    目前尚有许多问题有待解决，包括生物同质性激素治疗的安全性与适用性，不同方案MHT治疗的区别，以及MHT与相关疾病风险的评估等。总之，在临床应用MHT中，应当掌握其适应症和应用时机，在权衡利弊后做到低剂量、个体化。