心肾交互影响，随着我国心脏病发病率的逐年增高和社会老龄化，心肾综合症（CRS）已经成为严重影响人们心身健康的疾病，已经成为发病率高，死亡率高，治疗困难的重大疾病之一，心肾综合症的防止存在的主要问题是认识不清，重视不够，缺乏行之有效的治疗手段，特别重要的是预防不力。下面就结合这些问题，谈谈我个人的一点粗浅看法，不对之处请大家批评。

    一、对心肾综合症（CRS）认识不清、重视不够

    对心肾综合症的认识问题主要在于，对定义和概念认识模糊，对发病率、死亡率和流行病学资料认识不清，对发病机制认识有限，对加强防止影响预后的意义认识不够等。

    1、对心肾综合症（CRS）定义、概念认识模糊
    主要表现在心内科大夫，对心力衰竭引起肾功能损害加重，不认为是心肾综合症；肾脏科大夫对肾功能不全，引起心功能损害加重，不认为是肾心综合症，很少及时准确地做出心肾综合症或肾心综合症的全面诊断。所以，应加强定义、概念和分型的复习。
    2008年欧洲学者将CRS划分为5个亚型，界定了急性、慢性CRS和主要功能失调器官不同的概念中：1型CRS被定义为急性心功能不全（如ADHF）导致的急性肾脏损伤，血肌酐升高＞0.3mg/dl或较基础值升高25%，对利尿剂抵抗；2型也称慢性CRS，指慢性心力衰竭导致的肾功能不全的过程，年龄、高血压、糖尿病和急性冠脉综合症是2型CRS的独立危险因素；3型又称急性肾-心综合症，指急性缺血性肾功能障碍，如缺血性肾损伤或肾小球疾病导致的急性心脏功能受损如心力衰竭或心律失常；4型CRS为慢性肾心综合症，指慢性肾功能不全造成的冠状动脉疾病和心衰等心脏损害情况；5型CRS是继发性CRS，被定义为在心肾功能不全中出现的全身性疾病所致的心肾功能不全，如败血症、系统性红斑狼疮等，其中急性严重败血症最为常见。

    2、对心肾综合症的发病率、死亡率和流行病学意义认识不够。
    在美国心力衰竭病人大约有5百万人，而且每年以约50万人的速度在增加。入院治疗的患者常常由于肾功能日益恶化和利尿剂抵抗，诱发或加重急性失代偿性心力衰竭（ADHF），导致死亡率增加。这就是心肾综合征患者预后不好的原因。
    流行病学资料告诉我们，合并肾功能不全或肾脏疾病已成为慢性心衰或ADHF预后不良的一个独立预测指标。中度肾功能不全（肌酐清除率小于60毫升/分钟）与心衰住院的全因死亡率和复合终点死亡独立相关。史密斯等对16项评价肾功能不全影响心力衰竭结果的研究进行的荟萃分析表明，16个研究入组的80000名患者，肾功能不全的严重程度与逐步增加的死亡率呈正相关；血肌酐每递增1毫克/分升则死亡风险增加33％（3项研究），肾小球滤过率每递减10毫升/分钟则死亡风险上升7％（2研究）。
    CRS1型较常见，在急性失代偿性心衰和急性冠脉综合征（ACS）患者中，急性肾损伤（AKI）的发生率分别约为24%～45%和9%～19%。CRS2型患者，在ARCSCH研究中，随访9.3年，34%心血管疾病（CVD）患者的肾功能下降[肾小球滤过率（eGFR）下降幅度≥15 ml/（min·1.73m2）]，其中5.6%的患者出现新发肾脏病。CRS3型的常见原因，包括对比剂所致急性肾损伤（CI-AKI）、药物诱导的肾病、心脏及非心脏大手术后AKI等。CRS4型，美国健康营养调查研究（NHANES Ⅱ）显示，当患者eGFR≥90 ml/（min·1.73m2）、70～89 ml/（min·1.73m2）和 ＜70 ml/（min·1.73m2）时，其CVD的发生率分别为4.5%、7.9%和12.9%。该结果及数项研究提示，CKD可加速CVD的发生风险。尚缺乏CRS5型的流行病和病理生理机制研究。
    人们还评估了住院治疗期间肾功能恶化对于ADHF预后的意义。肾功能是动态的，而且往往不断变化。肾小球基底膜减少，高血压控制不良，糖尿病，钙通道阻滞剂的使用和高剂量袢利尿剂都被认为与肾功能恶化有关。大多数研究还表明住院时间越长，死亡率越高。

    3、对心肾综合症（CRS）发病机制认识模糊。
    CRS是一系列神经激素的过度激活和调节不良所致，如心衰时肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS）的激活，促进或加重肾功能不全和加重心力衰竭的进展。SNS激活增加全身血管阻力、儿茶酚胺释放和直接神元刺激，增加肾脏肾素释放；SNS过度激活，可进一步降低压力感受器反射调节的敏感性。血管紧张素系统激活，血流动力学改变和SNS刺激，导致血管紧张素Ⅱ释放增多，血管收缩，肾出球小动脉收缩，心脏重塑及醛固酮释放增加，水钠滁留和促进心肌纤维化。最后，精氨酸加压素的释放导致血管收缩，水滁留和低钠血症。心房钠尿肽（心钠素和B型利钠肽）释放，健康人钠尿肽可以减轻血管紧张素系统和SNS激活所致的调节失衡，但心力衰竭时的长期释放可出现钠尿肽抵抗。肾功能障碍和高血压控制不良也促进醛固酮释放，从而促进心衰发展。
    失代偿性心力衰竭中肾功能恶化主要是中心血流动力学的异常所致。理论上，减少平均动脉压对改善心输出量是有意义的，但会导致肾血流灌注减少，出现肾前性氮质血症和急性肾小管坏死。在ADHF患者增加右心房压力可出现周围水肿和腹水。一种不正常的心房-肾反射在心肾功能不全中受到关注。通常情况下，增加血容量从而增加心房充盈压可以导致心房钠尿肽释放而抑制精氨酸加压素的释放，以致增加肾血流量和利尿，但这种效果在长期超容量负荷状态时被削弱了，特别是在钠尿肽水平突然下降或精氨酸加压素释放增加时更是如此。

    二、心肾综合症（CRS）缺乏有效的治疗手段

    显然，心肾综合征的治疗是一个更为复杂的问题。有些治疗策略确实令人失望，如针对血流动力学异常的正性肌力药物导致肾功能恶化，大型试验显示该策略有害。同样，奈西立肽（BNP），预期通过对抗不良的RAAS激活和降低肾血管阻力来改善肾功能，但较大的研究表明血流动力学指标改善，长期结果无显著差异，甚至出现了一些有害的结果。床旁超滤已证明可大幅增加ADHF时的体液清除，但长远的好处并没有得到证实。这些试验的教训是，短期血流动力学变化并不一定转化为有利于短期或长期的临床结果。腺苷A1受体拮抗剂目前在心力衰竭合并肾功能不全的治疗过程中被评估，未显出明显的治疗希望。

    研究表明，袢利尿剂通过降低充盈压和增加激素和儿茶酚胺释放，增加全身血管阻力等，参与肾功能恶化及心脏泵功能恶化。呋塞米也与肾小球滤过率降低有关，至少在某种程度上，通过腺苷释放，激活继发性管球反馈机制降低肾小球滤过率。高剂量利尿剂会导致利尿剂抵抗，降低利尿剂反应或使肾功能恶化，这可能与激活肾管球反馈机制有关，结果使近端和远端肾小管钠重吸收增加。另外，血管紧张素系统和SNS激活，也使远端肾小管细胞肥大和钠重吸收增加，以及利尿后近端肾小管对钠的亲和力增加。此外，钠吸收增加促使致密斑释放腺苷导致肾入球小动脉收缩，从而使肾小球滤过率下降和肾血流量减少及肾钠亲和力进一步增加。增加肾小管钠重吸收可能是腺苷的一种鲁米诺效应。

    三、对心肾综合症的预防不力

    目前，几乎没有指导心肾综合征预防止疗的有用循证医学证据。因此，加强慢性心力衰竭防止是预防心肾综合征发生的根本举措。

    对于CRS1型的预防，首要方法是减轻或避免患者发生ADHF和ACS；CRS2型的预防，重要的是通过低钠饮食和使用利尿剂优化钠与细胞外液容量的管理。用最小剂量襻利尿剂即可维持血流动力学稳定最为理想，避免使用碘化造影剂、NSAID和其他肾毒性药物亦是重要预防措施；CRS3型的预防，主要是病因预防； CRS4型的预防，核心是减缓CKD进展，减少白蛋白尿＞50%者的HF发生风险降低27%；CKD5型患者的预防应积极治疗糖尿病、淀粉样变性、肌溶解和出血性休克等原发病。

    四、未来应作好心肾综合症（CRS）早诊断早治疗

    1、早期诊断的生物标记物
    （1）肾小球滤过率：在评估肾功能方面比血肌酐更敏感。可使用基础肌酐的方程估计肾小球滤过率，其中包括肾脏疾病饮食的改变（MDRD） 方程或一种简化版本（sMDRD）。在估计肾小球滤过时使用MDRD方程最精确，能为心血管结果提供最好的预后指标。
    （2）胱蛋白酶抑制剂C：是一种蛋白酶抑制剂，体内以相当恒定的速率产生。不受种族，性别，年龄和体重影响，在肾小球自由滤过并被近端肾小管上皮重吸收。它并不出现或被分泌到尿液中。已有建议将它作为肾功能预测指标。此外，在心力衰竭失代偿但血肌酐正常的病人中，它是一个独立的不良预后的标记物。
    （3）中性粒细胞明胶相关载脂蛋白（NGAL）：一个新的生物标志物，血、尿NGAL是急性肾损伤2小时内可检测到的敏感度和特异度都很高的指标。最近哥伦比亚大学的研究表明，测定尿NGAL检测AKI，其敏感性为90％，特异性为99.5％。
    （4）肾损伤分子1：一种潜在的AKI生物标志物，是近曲肾小管损伤的一个标记物，与NGAL一样，出现在AKI早期尿液中，并可能有助于区分损伤的类型和部位。
    急性失代偿性心力衰竭病人入院后可根据这些标记物进行风险分层。这些标记物有助于更早期发现肾损伤并帮助确定肾脏损伤的部位。此外，这些标记物可以帮助确定肾功能恶化的根本病因，可以为及时有效的干预措施提供依据。

    2、如何作到早治疗
    （1）急性心肾综合征： 急性心功能异常患者，迅速改善心功能，是保护肾脏的基本措施。保护肾脏功能是重要的病理生理和治疗目标，任何治疗方案均应不影响或有利于肾功能的改善。
    （2）慢性心肾综合征： 慢性心衰患者的治疗主要包括去除导致心血管疾病和慢性心衰进展的基础病因或疾病，即病因治疗。伴肾脏病的慢性心衰患者，常存在水钠潴留并需要强化利尿剂治疗。对于肌酐清除率＜30 ml/（min·1.73m2）的患者或出现利尿剂抵抗少尿无尿患者，可同时联用钠通道阻滞剂、醛固酮拮抗剂、绊利尿剂、美托拉宗、钠尿肽等，若慢性心衰患者，则可考虑进行超滤治疗。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）常可使肾功能一过性或可逆性降低，亦可导致钾潴留，尽管ACEI和ARB联用在一般人群中效果更佳，但最近有研究显示，与ACEI单药相比，二者联用并不降低高危人群肾功能恶化率。CKD患者的心衰，应纠正贫血（Hb＞10 g/dl），限制钠盐摄入和使用低钠透析液，减少超滤量，减少对心脑的反复缺血性损伤。其他的治疗措施还包括控制钙磷和甲状旁腺激素水平以降低血管钙化及充分透析等。
    （3）非药物治疗或自我管理：是成功治疗心肾综合症的重要组成部分，包括患者的依从性、对疾病的正确认识、控制体重、改变生活方式（饮食和营养等）、戒烟和锻炼等。
    （4）最新治疗药物：
    腺苷受体拮抗剂rolofylline，临床研究表明，就主要临床复合终点而言，未能改善病人的肾脏功能或60天的临床转归，并未显示出具有治疗急性心力衰竭伴肾脏功能不全的前景。
    加压素（抗利尿激素，AVP）拮抗剂：非肽类的AVP拮抗剂tolvaptan和conivaptan是目前研究最多的两个药物。
    Tolvaptan对 V2受体的亲和力大于V1a受体，能有效缓解水肿、减轻体重、纠正低钠血症、降低尿液中AQP-2（一种水通道蛋白）的分泌、增加水的排泄。Tolvaptan可以增加肾的血流量，减小肾血管阻力，增加肾小球滤过率，且不影响钠和钾的排泄。
    Conivaptan能增加因心律过快而导致心力衰竭的心排血量，降低血管阻力，同时，能改善低钠血症，增加水分的清除（呈剂量依赖型），并降低尿液渗透压和AVP水平。
    AVP受体拮抗药的出现为心力衰竭的治疗提供了新的思路，为减轻心力衰竭晚期病人的容量负荷提供了新的方法。作为抗心力衰竭的新药，尚待大规模临床研究的支持。

    总之，针对心肾综合症的进一步研究，应包括新型生物标记物探索和整合，并进行CRS患者心力衰竭和肾功能不全的危险分层，进一步发展有效针对疾病病理生理发展过程的基本机制的治疗措施，才能更好地治疗不断增加的心肾综合症患者的人群。一句话，心肾综合征的防止，应该是全社会更多关注的疾病。