2015年7月18日，中外专家齐聚绍兴，共同探讨晚期结直肠癌治疗相关的热点话题。中山大学肿瘤防止中心徐瑞华教授、复旦大学附属肿瘤医院蔡三军教授、中国人民**307医院徐建明教授、北京大学国际医院梁军教授等国内肿瘤学专家及美国诺里斯综合癌症中心楞次（Lenz）教授、德国奥尔登堡大学克内（Kohne）教授等国外学者，围绕转移性结直肠癌的主要研究、疗效预测因素、治疗策略等方面的内容进行了广泛学术交流和深入探讨，现报道重点内容如下。

    延长转移性结直肠癌患者总生存期（OS）的个体化治疗

    转移性结直肠癌患者长期预后差，治疗效果不一，这归因于结直肠癌广泛异质性的存在。这种异质性不但表现在肿瘤组织内部，也同时表现在原发病灶和转移灶之间，而原发病灶和转移灶对于干预性治疗的反应不一。这些问题都为临床研究发展提供了新的方向。

    来自美国的Lenz教授就转移性结直肠癌的个体化治疗进行了深入的阐述，（K）RAS突变检测的出现开启了转移性结直肠癌个体化治疗的新时代，随着个体化治疗逐渐被应用于临床，也伴随出现了一些需要解决的新问题。

    新技术助力个体化治疗随着实验技术的发展，目前高通量分析已被广泛应用于肿瘤的研究。转移性结直肠癌的基因检测也逐步从过去静态的定性检测发展到现在的动态定量检测。而随着新的检测技术应运而生，新的生物标志物也不断涌现。

    肿瘤组织标本检测一直是基因检测的金标准，但如何进行反复标本活检是临床面临的重要问题，液态活检的出现为实时进行基因检测提供了良好的平台。目前采用循环肿瘤细胞或血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）进行的基因检测已经开始在临床应用，越来越多的检测手段为临床用药提供了更有价值的信息，也可能帮助临床医师监测逃逸突变并确定西妥昔单抗再次给药治疗可能有效的患者。

    生物信息学差异助力个体化治疗通过基因分型及多基因检测也明确了不同部位结直肠肿瘤的生物信息学的差异，为临床个体化用药提供了依据。既往对于应用抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体一直以（K）RAS作为检测的唯一靶点，而新近研究表明，PIK3CA、EGFR降解通路中的单核多态性、MicroRNA等均可能作为靶向药物用药的参考依据。

    靶向药物个体化应用策略探讨结直肠癌患者初始治疗策略的制定非常重要，应反应治疗目标并考虑潜在副反应，对于较大肿瘤负荷、有症状且潜在可切的患者应优先考虑应用抗EGFR单克隆抗体如西妥昔单抗。

    近期发布的一项研究纳入接受5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）+伊立替康（FOLFIRI）+西妥昔单抗方案进展的患者，随机分为5-FU+LV+奥沙利铂（FOL**）+西妥昔单抗及FOL**组，结果提示FOL**联合西妥昔单抗治疗组的KRAS、NRAS、BRAF和PIK3CA野生型肿瘤患者的无进展生存期（PFS）有显著改善，OS也有改善趋势，提示使用西妥昔单抗继续抑制EGFR并改变化疗方案是一种潜在的治疗策略。

    靶向药物联合治疗策略或是未来发展方向难治性结直肠癌以多条通路为靶点，如BRAF及PIK3CA等也存在于部分转移性结直肠癌患者中，而针对BRAF及PIK3CA的药物在多种肿瘤中正在进行或已经开始在临床中广泛应用。一项针对BRAF突变的转移性结直肠癌患者采用达拉菲尼联合MEK抑制剂的小样本研究显示，此方案较传统药物具有更好的治疗疗效。一项联合应用EGFR抑制剂、BRAF抑制剂及MEK抑制剂的研究也提示，患者应用此方案缓解时间更长。以上证据均提示，联合靶向治疗可能是较靶向治疗联合化疗更明智的个体化策略选择。

    转移性结直肠癌的优化治疗策略

    Kohne教授等就转移性结直肠癌的优化治疗策略进行了精彩的论述。Kohne教授首先指出，转移性结直肠癌是一种异质性很强的疾病，他强调需要根据患者的肿瘤生物学行为、KRAS及其他基因型状态等进行综合考虑，优化转移性结直肠癌的治疗策略，提高患者的生存期。

    转化治疗使患者OS获益更多对于初始不可切除的结直肠癌肝转移病例，研究显示转化治疗可使10%——30%患者转化为可切除，获得手术切除，实现治愈。CRYSTAL、OPUS、CELIM研究等证实，对于（K）RAS野生型患者，化疗联合西妥昔单抗较其他治疗方案能使更多患者的肿瘤快速缩小，显著提高有效率，显著增加R0切除率，使患者OS获益更多。2013年《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》推荐，在结直肠癌肝转移的转化治疗中，对（K）RAS野生型患者应首先考虑化疗联合西妥昔单抗。

    西妥昔单抗精准治疗延长患者生存时间在转移性结直肠癌患者中，KRAS基因是第一个被证实可预测抗EGFR单克隆抗体疗效的生物标志物，而RAS基因被认为有助于更精准的个体化治疗。在新的靶向药物在临床广泛应用之前，基于现有的临床药物的基础上应该合理优化治疗模式，使患者能从治疗中最大化获益。

    CRYSTAL、PRIME、OPUS等研究已表明，KRAS野生型晚期结直肠癌患者能从化疗联合抗EGFR单克隆抗体如西妥昔单抗治疗中明确获益，RAS野生型患者能从西妥昔单抗治疗中获益更多。

    CRYSTAL研究显示，与FOLFIRI相比，西妥昔单抗联合FOLFIRI方案患者的OS获益增加分别为，KRAS野生型患者3.5个月（P=0.0093），RAS野生型患者的8.2个月（P=0.0024）。FIRE-3研究发现，与FOLFIRI联合贝伐珠单抗相比，FOLFIRI联合西妥昔单抗患者的OS获益增加分别为KRAS野生型患者3.7个月（P=0.017）及RAS野生型患者的7.5个月（P=0.011）。荟萃分析也证实，与抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体相比，RAS野生型mCRC患者接受抗EGFR单克隆抗体联合化疗获益更多。

    由此可见，对患者基因型进行进一步细分后优化治疗策略可给患者带来OS更显著的延长，在转移性结直肠癌患者中依据RAS基因状况可以最大可能的从临床中筛选出接受西妥昔单抗治疗临床获益的患者，进而延长此部分患者的生存时间。

    热点讨论1：肿瘤近期治疗疗效与晚期生存关系探讨

    近期治疗疗效与晚期生存关系  既往的肿瘤治疗疗效评价是按照化疗药物的实体瘤疗效评价标准（RECIST）来评定，主要参考肿瘤大小及转移淋巴结作为标准，而分子靶向药物通过可逆或不可逆的阻断肿瘤细胞增殖、血管生成等重要的细胞信号传导通路而发挥抗肿瘤作用，故这一疗效评价标准可能并非完全适用于分子靶向药物。

    从理论而言接受一种治疗后肿瘤退缩越明显，说明肿瘤对药物越敏感，患者越有可能从治疗中获益。目前临床中采用客观缓解率（ORR）作为评价临床疗效的重要指标，但该指标能否转化为长期生存还存在很多争议。

    在转移性结直肠癌治疗领域，近几年还提出了早期肿瘤缩小（ETS）和肿瘤缓解深度（DpR）等肿瘤评价指标的概念，这些概念都是对RECIST标准的有效补充。但采用DpR、ETS等近期疗效评价指标是否可转化为评估长期生存的问题目前还存在一些争议。

    来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的张俊教授就肿瘤近期疗效评价是否能够预测远期生存这一临床问题进行了深入的分析，与会专家也展开了热烈讨论。

    AVF2107g研究显示，伊立替康+LV+5-FU（IFL）组和IFL联合贝伐珠单抗组患者ORR分别为34.8%和44.8%，OS具有显著差异（15.6个月和20.3个月，P<0.001）。但在OPUS研究中，KRAS野生型亚组患者中，接受西妥昔单抗+化疗患者及单纯化疗患者的ORR分别为58%和34%（P=0.027），而OS分别为22.8个月和18.5个月（P=0.39）。从这些研究结果初步看出，ORR并不一定和OS的表现完全一致。

    DpR和ETS与OS更具一致性，西妥昔单抗使更多患者达到早期肿瘤缩小和肿瘤深度缓解  FIRE-3研究中发现，接受靶向药物+FOLFIRI方案治疗RAS野生型患者的PFS在西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组中未见差异，但西妥昔单抗组患者的OS却显著延长（33.1个月对25.0个月，P=0.0056）。这项研究也进一步促使临床研究者开始探讨除ORR及PFS之外的因素能否用于患者OS的预测。DpR和ETS作为结直肠癌抗EGFR治疗的候选指标已经引起关注。

    应用DpR指标来重新审视CRYSTAL研究（西妥昔单抗+FOLFIRI方案对比FOLFIRI方案），两组的中位DpR为50.9%对33.3%（P<0.0001），与OS23.5个月对20.0个月（P=0.0093）结果一致。FIRE-3研究中西妥昔单抗+FOLFIRI对比贝伐珠单抗+FOLFIRI的DpR分别为44.7%和31.1%（P<0.05），与PFS不同，DpR与OS获得了一致性的结论。

    ETS定义为与基线相比，8周时肿瘤长径总和至少减少20%，8周与20%这两个数据是基于大样本回顾性分析获得的能够早期、敏感并具有统计学差异的候选指标。在CRYSTAL研究中可发现，两组患者ETS分别为62%和49%，并可转化为PFS及OS延长的获益，并在所有治疗有效的患者中，应用西妥昔单抗组患者更早出现症状缓解。在FIRE-3研究中RAS野生型患者中ETS分别为68.2%和49.1%，这个差异也与8.1月的OS延长获益一致，提示与贝伐珠单抗相比，西妥昔单抗使更多患者达到早期肿瘤缩小和更深的肿瘤退缩。此外，较OS的替代指标PFS而言，ETS在结直肠癌抗EGFR治疗中能够更早、更准确地替代OS。

    对于肿瘤生物学行为的认识不断加深，不同作用机制药物的问世，现有的各种评价标准无疑无法作为评价的唯一准则，未来，针对不同药物的个体化的疗效评价标准会成为临床研究和治疗评价的趋势。

    热点讨论2：西妥昔单抗与贝伐珠单抗在（K）RAS野生型患者中的疗效比较

    优化整体布局，全程管理患者  目前抗VEGF靶向药物贝伐珠单抗及抗EGFR靶向药物西妥昔单抗都被广泛用于转移性结直肠癌临床治疗中。临床实践中面临的重要问题之一是对于（K）RAS野生型的晚期结直肠癌患者是使用贝伐珠单抗还是西妥昔单抗。

    北京大学肿瘤医院的李健教授认为，回顾两种单克隆抗体的随机对照试验，可以发现贝伐珠单抗在PFS评估中一致性较好，但在ORR及OS评估中一致性不佳，西妥昔单抗则在全部指标评估中显示了较好的一致性。由于两种药物机制不同，单纯评估其优劣缺少合理性，应在临床策略制定时优化整体布局，实现全程管理。

    西妥昔单抗一线治疗让患者获益  更多随着治疗线数的增加，能接受治疗的结直肠癌患者比例逐渐减少，故可知从一线治疗中获益的患者人数最多。

    2013年美国肿瘤学年会（ASCO）上，针对该问题的第一项头对头研究、来自德国的大型Ⅲ期临床研究FIRE-3结果发布，采用FOLFIRI联合西妥昔单抗对比FOLFIRI联合贝伐珠单抗一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌，西妥昔单抗组患者OS较贝伐珠单抗组显著延长，提示对于此部分患者，先用西妥昔单抗策略或优于先用贝伐珠单抗策略。

    在2013年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，FIRE-3研究更新了关于RAS基因的数据，发现对于所有RAS均为野生型患者，西妥昔单抗组的生存则显著延长[33.1个月对25.6个月，风险比（HR）=0.7，P=0.011]。本研究表明，通过对RAS基因状态的筛选，能够使西妥昔单抗治疗的优势人群越来越明确。

    从药物机制学而言，西妥昔单抗的抗肿瘤效应至少部分是通过抑制血管生成来实现的，尽管贝伐珠单抗的耐药机制尚未阐明，但VEGF表达的增加可能导致抗EGFR治疗的继发耐药。贝伐珠单抗相关的血管生成抑制可能干扰西妥昔单抗发挥作用。也有小样本的研究证实了一线选择贝伐珠单抗将会影响后续西妥昔单抗治疗的疗效，因此晚期结直肠癌治疗过程中将西妥昔单抗作为一线治疗，贝伐珠单抗作为后续治疗可能是更佳的治疗选择。

    通过不断优化转移性结直肠癌的全程治疗模式，使患者有机会接受两种靶向药物的治疗，并最大化从治疗中获益可能是今后一段时间研究的重要方向。

    热点讨论3：仅有肝转移的晚期结直肠癌治疗策略

    让更多晚期结直肠癌肝转移患者获得手术机会  肝脏是结直肠癌最常见的转移部位，在诊断原发癌同时或6个月内，约25%——30%的患者发生肝转移，50%——75%的患者在晚期均发生肝转移，约38%转移性结直肠癌患者死亡时仅有肝转移，肝转移是转移性结直肠癌患者最主要死因。

    综上所示，对伴肝转移的晚期结直肠癌患者的治疗策略进行仔细探讨非常必要。

    手术治疗是结直肠癌肝转移唯一潜在治愈的手段，仅有肝转移的患者是晚期结直肠癌的一个特殊亚群，大约占晚期结直肠癌肝转移患者的38%左右。对于仅有肝转移的患者，预后相对较好，具有潜在的可切除可能。中山大学肿瘤医院陈功教授就仅有肝转移的晚期结直肠癌患者的治疗进行了全面的探讨。

    2012年ESMO将晚期结直肠癌肝转移患者分为四组。

    对于潜在可切除（第1组）和症状明显（第2组）患者，缩小肿瘤为其首选目标。多药联合治疗是目前指南推荐用药。特别在第1组患者中有可能通过术前化疗达到可完全切除的目标，因此，临床治疗选择尤其重要，转化性化疗的概念应运而生。

    应用转化性治疗的患者为初始不可完全切除，需要通过联合治疗达到可切除的程度，注重的是药物的高反应率（能快速缩小肿瘤、有效率高、能提高R0切除率）。

    西妥昔单抗显著提高患者肝转移切除率  CRYSTAL及OPUS研究均提示，西妥昔单抗联合化疗可显著提高患者肝转移切除率。FIRE-3进一步提示，在RAS野生型及KRAS野生型的患者中，化疗联合西妥昔单抗较化疗联合贝伐珠单抗达到ETS的患者比例更高（分别为68.2%对49.1%，P=0.0005;62.3%对47.9%，P=0.0015）。FIRE-3及CALGB80405研究还提示，应用西妥昔单抗+化疗的患者ORR比例较贝伐珠单抗+化疗者显著提高，这也为仅有肝转移的晚期结直肠癌患者的R0手术治疗提供了良好的前提。

    POCHER研究显示，化疗联合西妥昔单抗治疗可使60%的患者达到R0切除，而贝伐珠单抗联合化疗的几项研究均显示，R0切除的比例不超过40%。

    基于此，对于（K）RAS野生型仅肝转移的患者，化疗联合西妥昔单抗能够更大限度地缩小肝转移病灶，并使更多患者有机会接受根治性切除，是新辅助化疗的优选方案。

    当前，转移性结直肠癌的治疗模式也不断在优化的过程中。随着新的检测技术的不断提高，针对转移性结直肠癌的个体化检测靶点不断涌现及新的治疗药物的产生也使转移性结直肠癌个体化治疗不断深入，精准治疗的目标也离我们越来越近。现有循证证据提示，西妥昔单抗联合化疗使更多结直肠癌患者达到早期肿瘤缩小和肿瘤深度退缩，显著提高肝转移患者R0切除率，最终为（K）RAS野生型患者带来更多的OS获益，给临床医生提供了有力的精准治疗***。