意义观察性研究显示，血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与主动脉瓣狭窄相关；然而，在有明确瓣膜疾病患者中，应用降胆固醇治疗的随机试验，未能证实该疗法可以减缓疾病进展。

    目的评估遗传学数据是否支持LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）或甘油三酯（TG）与主动脉瓣疾病之间的相关性。

    设计、场所和参与者我们应用孟德尔随机化研究设计，评估遗传学危险加权评分（GRS）是否与主动脉瓣疾病相关。GRS是血脂升高遗传易感性的一个检测指标，通过应用血脂全基因组关联研究辨别出的单核苷酸多态性进行构建。我们纳入了参与CHARGE联盟的基于社区的队列（n=6942），包括弗雷明汉心脏研究（从队列组建至最后随访：1971-2013年，n=1295）、动脉粥样硬化的多种族研究（2000-2012年，n=2527）、雷克雅未克年龄基因/环境研究（2000-2012年，n=3120），以及马尔默饮食和癌症研究（MDCS,1991-2010年，n=28461）。

    主要转归和检测指标在CHARGE中由计算机化体层摄影（CT）定量的主动脉瓣钙化，以及在MDCS中的偶发主动脉瓣狭窄。

    结果3个CHARGE队列中主动脉瓣钙化的患病率为32%（n=2245）。在MDCS中，中位随访16.1年期间，每1000名参与者中有17名发生主动脉瓣狭窄（n=473），每1000名参与者中有7名因主动脉瓣狭窄而接受主动脉瓣置换术（n=205）。血浆LDL-C（而非HDL-C或TG）与偶发主动脉瓣狭窄显著相关[每mmol/L的风险比（HR）为1.28,95%可信区间（CI）为1.04——1.57,P=0.02;LDL-C处于最低和最高四分位者的主动脉瓣狭窄发生率分别为1.3%和2.4%].LDL-C GRS（而非HDL-C或TGGRS）在CHARGE中与存在主动脉瓣钙化显著相关[GRS每增加1单位的比值比（OR）为1.38,95%CI为1.09——1.74,P=0.007],并且与MDCS中的偶发主动脉瓣狭窄显著相关（GRS每增加1单位的HR为2.78,95%CI为1.22——6.37,P=0.02;GRS处于最低和最高四分位者的主动脉瓣狭窄发生率分别为1.9%和2.6%）。排除与HDL-C或TG弱相关变异体的敏感性分析中，LDL-CGRS仍与主动脉瓣钙化（P=0.03）及主动脉瓣狭窄（P=0.009）相关。在辅助变量分析中，LDL-C与偶发主动脉瓣狭窄的危险增加相关（每mmol/L的HR为1.51,95%CI为1.07——2.14,P=0.02）。

    结论和相关性导致LDL-C升高的遗传易感性，与存在主动脉瓣钙化及偶发主动脉瓣狭窄相关，为LDL-C和主动脉瓣疾病之间存在因果联系提供了支持性证据。更早采取干预措施以降低LDL-C,是否可以预防主动脉瓣疾病，值得进一步研究。