肺癌双免疫疗法到底要用多久？
2026-04-16 15:31
阅读：172
来源：爱爱医
作者：张建鑫
责任编辑：点滴管
[导读] 2026年，我们对免疫治疗的理解，已经不再停留在“用多久更有效”的初级阶段。我们开始问另一个问题：有效的人，能不能用更少的治疗，获得同样长的生存？
老张今年65岁，确诊晚期肺鳞癌。医生给他用了一种“双免疫”方案——纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。治疗很顺利。6个月后复查，肺部病灶明显缩小，身体也没有出现严重副作用。
老张挺高兴，但马上问了医生一个让他困惑已久的问题：“我这个药，到底要用多久？”
医生没有立刻回答。这不是医生知识不足，而是整个肿瘤学界对这个问题的答案，也才刚刚摸到边。
从“用一辈子”到“用两年”
免疫治疗进入临床的头十年，大家默认的规则是：一直用，直到肿瘤进展，或者出现无法耐受的副作用。
这个规则听起来很合理——有效就继续，无效就停药。但问题是，很多患者因为副作用根本用不了多久，却依然活得很长。还有些患者明明用满了两年，停药后肿瘤依然稳定[1]。
于是研究者开始怀疑：对于免疫治疗有效的患者，真的需要持续给药吗？2018年，一项针对二线免疫治疗的研究（CheckMate 153）发现，用满一年的患者比用两年就停药的患者生存期更短[2]。这似乎在说“用得久更好”。
但2023年，法国一项覆盖4万多名患者的真实世界研究又发现：用满两年继续用药的患者，和满两年停药的患者，生存期没有差别[3]。到底该信谁？
DICIPLE：一个“未完成”的试验，给出了“已完成”的答案
2026年发表的法国IFCT-1701“DICIPLE”试验，是第一个专门针对“双免疫治疗到底要持续多久”设计的随机对照研究[4]。
它的设计非常聪明：
第一步，所有患者先用纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗6个月。
第二步，只有那些6个月时肿瘤得到控制、且没有严重副作用的“优胜者”，才进入随机分组。
第三步，一半患者继续用药直到进展，另一半患者彻底停药、密切观察——如果将来进展了，再重新用回原方案。
这个设计本身就传递了一个重要信号：不是所有人都需要长期治疗，只有那些“6个月还没输”的人，才有资格讨论减量。
遗憾的是，2021年试验被迫提前终止——不是因为疗效问题，而是这个双免疫组合未在欧洲申请上市，医生即使证明它有效，也没法给患者开处方。原本计划入组近900人，最终只有71人成功进入随机分组。样本量严重不足。
研究者自己都说：这个试验已经没有统计学效力去证明“非劣效”了。但他们没有放弃。这71名患者被继续随访了4年。4年后，答案浮出水面。
停药组，不仅没输，还赢了生活质量
4年随访的数据，清清楚楚地写在论文里：
1.生存期：继续用药组中位总生存期55.5个月，停药组尚未达到。死亡风险比0.50——不是“等效”，是停药组甚至活得更长的趋势。
2.副作用：继续用药组3级以上严重不良反应发生率54.3%，停药组23.5%。免疫相关严重副作用，继续用药组28.6%，停药组8.8%。
3.生活质量：继续用药组生活质量明显恶化的中位时间是15.5个月，停药组尚未达到，恶化风险降低64%。
4.再挑战：停药组中有12人在进展后重新用回双免疫，10人再次获得疾病控制。也就是说，停药并没有让肿瘤“耐药”，免疫系统依然有效。
这是一组非常清晰的信号：对于6个月有效的患者，继续用药并没有带来生存获益，却实实在在地带来了更多的副作用和生活质量下降。
为什么停药反而可能更好？
这听起来反直觉，但免疫治疗和化疗的根本区别就在于此。化疗是直接毒杀快速分裂的细胞，停药后肿瘤马上反弹，必须持续压制。免疫治疗不是直接杀癌细胞，而是唤醒免疫系统[5]。一旦免疫T细胞被激活、记住了肿瘤的特征，即使撤掉药物，记忆T细胞依然在体内巡逻。
这就是免疫治疗的“长尾效应”。DICIPLE试验证明：这个长尾，不需要每年花费数十万、每月往返医院来维持。对于那些6个月时肿瘤已经被控制住的患者，继续用药可能不是“巩固”，而是过度治疗。
谁适合停药？谁能“安全着陆”？
当然，不是所有人都适合6个月停药。DICIPLE试验入组的患者，本身就是“筛选后的幸存者”——他们在6个月诱导期没有进展、没有严重毒性。这是一群预后较好的优势人群。
研究还发现，肿瘤组织中CD103+组织驻留记忆T细胞高表达的患者，生存期显著更长。这些“常驻卫兵”即使没有药物支援，也能继续坚守阵地。
相比之下，PD-L1表达水平在这个小样本分析中未能预测疗效。这说明：动态的生物标志物——比如“6个月时有没有控制住”——可能比静态的基线指标更重要。
给患者和家属的三个实用建议
第一，如果双免疫治疗6个月后肿瘤控制良好、身体没有严重副作用，主动和医生讨论“停药观察”是合理的选择。这不是“放弃治疗”，而是“完成一个阶段治疗”。继续用药的获益不明确，但毒性是明确的。
第二，停药不等于不管。 DICIPLE方案要求密切随访——每2-3个月复查CT，一旦进展立即重新用药。这不是“裸奔”，是有预案的主动管理。
第三，生活质量应该成为治疗决策的核心考量。 生存期延长2个月，代价是半年到一年的慢性疲劳、关节痛、内分泌紊乱——这笔账，患者有权自己算。
总结：学会刹车，是更高级的驾驶
2026年，我们对免疫治疗的理解，已经不再停留在“用多久更有效”的初级阶段。我们开始问另一个问题：有效的人，能不能用更少的治疗，获得同样长的生存？
DICIPLE试验因为商业原因提前终止，没能给出“统计学上的最终结论”。但它用4年的随访数据，给出了临床上的明确方向：对于6个月有效的晚期肺癌患者，双免疫治疗可以安全地踩下刹车。这不是“省钱方案”，不是“妥协方案”，而是基于免疫生物学原理的精准决策。
老张后来选择了停药。他每3个月复查一次，继续接送孙子上下学，继续和老伙计们下象棋。一年后复查，他的肺癌依然稳定。
他问医生：“我当时选对了吗？”
医生说：“数据告诉我们，选对了。”
他不需要知道什么是CD103、什么是风险比。他只需要知道：有时候，停下来，比一直跑更需要智慧，也更接近治愈的本质。
参考文献
[1] Endo S, Imai H, Mouri A, Tsukamoto K, Masaki K, Hashimoto K, Miura Y, Shiono A, Yamaguchi O, Nakagawa J, Kaira K, Kobayashi K and Kagamu H. Efficacy and safety of first-line nivolumab plus ipilimumab treatment in elderly patients (aged?≥?75 years) with non-small cell lung cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2025; 151: 43.
[2] Hakozaki T, Tanaka K, Shiraishi Y, Sekino Y, Mitome N, Okuma Y, Aiba T, Utsumi T, Tanizaki J, Azuma K, Hara S, Morita R, Niho S, Yokoyama T, Toyozawa R, Horinouchi H, Okamoto I, Hosomi Y and Ohe Y. Gut Microbiota in Advanced NSCLC Receiving Chemoimmunotherapy: An Ancillary Biomarker Study From the Phase III Trial JCOG2007 (NIPPON). J Thorac Oncol 2025; 20: 912-927.
[3] Hashimoto K, Kaira K, Mouri A, Shiono A, Miura Y, Yamaguchi O, Imai H, Kagamu H and Kuji I. Metabolic tumor volume on (18)F-FDG uptake as a negative predictor after ipilimumab plus nivolumab in advanced non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res 2025; 14: 1242-1253.
[4] Kurata Y, Mouri A, Imai H, Endo S, Tsukamoto K, Masaki K, Hashimoto K, Miura Y, Shiono A, Yamaguchi O, Nakagawa J, Kaira K, Kobayashi K and Kagamu H. Efficacy and Safety of First-Line Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients with Postoperative Recurrent and Inoperable Non-Small Cell Lung Cancer: A Real-World Retrospective Observational Study. Medicina (Kaunas) 2025; 61:
[5] Léna H, Greillier L, Cropet C, Bylicki O, Monnet I, Audigier-Valette C, Falchero L, Vergnenègre A, Demontrond P, Geier M, Guisier F, Hominal S, Locher C, Corre R, Chouaid C and Ricordel C. Nivolumab plus ipilimumab versus carboplatin-based doublet as first-line treatment for patients with advanced non-small-cell lung cancer aged ≥70 years or with an ECOG performance status of 2 (GFPC 08-2015 ENERGY): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Respir Med 2025; 13: 141-152.
老张挺高兴，但马上问了医生一个让他困惑已久的问题：“我这个药，到底要用多久？”
医生没有立刻回答。这不是医生知识不足，而是整个肿瘤学界对这个问题的答案，也才刚刚摸到边。
从“用一辈子”到“用两年”
免疫治疗进入临床的头十年，大家默认的规则是：一直用，直到肿瘤进展，或者出现无法耐受的副作用。
这个规则听起来很合理——有效就继续，无效就停药。但问题是，很多患者因为副作用根本用不了多久，却依然活得很长。还有些患者明明用满了两年，停药后肿瘤依然稳定[1]。
于是研究者开始怀疑：对于免疫治疗有效的患者，真的需要持续给药吗？2018年，一项针对二线免疫治疗的研究（CheckMate 153）发现，用满一年的患者比用两年就停药的患者生存期更短[2]。这似乎在说“用得久更好”。
但2023年，法国一项覆盖4万多名患者的真实世界研究又发现：用满两年继续用药的患者，和满两年停药的患者，生存期没有差别[3]。到底该信谁？
DICIPLE：一个“未完成”的试验，给出了“已完成”的答案
2026年发表的法国IFCT-1701“DICIPLE”试验，是第一个专门针对“双免疫治疗到底要持续多久”设计的随机对照研究[4]。
它的设计非常聪明：
第一步，所有患者先用纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗6个月。
第二步，只有那些6个月时肿瘤得到控制、且没有严重副作用的“优胜者”，才进入随机分组。
第三步，一半患者继续用药直到进展，另一半患者彻底停药、密切观察——如果将来进展了，再重新用回原方案。
这个设计本身就传递了一个重要信号：不是所有人都需要长期治疗，只有那些“6个月还没输”的人，才有资格讨论减量。
遗憾的是，2021年试验被迫提前终止——不是因为疗效问题，而是这个双免疫组合未在欧洲申请上市，医生即使证明它有效，也没法给患者开处方。原本计划入组近900人，最终只有71人成功进入随机分组。样本量严重不足。
研究者自己都说：这个试验已经没有统计学效力去证明“非劣效”了。但他们没有放弃。这71名患者被继续随访了4年。4年后，答案浮出水面。
停药组，不仅没输，还赢了生活质量
4年随访的数据，清清楚楚地写在论文里：
1.生存期：继续用药组中位总生存期55.5个月，停药组尚未达到。死亡风险比0.50——不是“等效”，是停药组甚至活得更长的趋势。
2.副作用：继续用药组3级以上严重不良反应发生率54.3%，停药组23.5%。免疫相关严重副作用，继续用药组28.6%，停药组8.8%。
3.生活质量：继续用药组生活质量明显恶化的中位时间是15.5个月，停药组尚未达到，恶化风险降低64%。
4.再挑战：停药组中有12人在进展后重新用回双免疫，10人再次获得疾病控制。也就是说，停药并没有让肿瘤“耐药”，免疫系统依然有效。
这是一组非常清晰的信号：对于6个月有效的患者，继续用药并没有带来生存获益，却实实在在地带来了更多的副作用和生活质量下降。
为什么停药反而可能更好？
这听起来反直觉，但免疫治疗和化疗的根本区别就在于此。化疗是直接毒杀快速分裂的细胞，停药后肿瘤马上反弹，必须持续压制。免疫治疗不是直接杀癌细胞，而是唤醒免疫系统[5]。一旦免疫T细胞被激活、记住了肿瘤的特征，即使撤掉药物，记忆T细胞依然在体内巡逻。
这就是免疫治疗的“长尾效应”。DICIPLE试验证明：这个长尾，不需要每年花费数十万、每月往返医院来维持。对于那些6个月时肿瘤已经被控制住的患者，继续用药可能不是“巩固”，而是过度治疗。
谁适合停药？谁能“安全着陆”？
当然，不是所有人都适合6个月停药。DICIPLE试验入组的患者，本身就是“筛选后的幸存者”——他们在6个月诱导期没有进展、没有严重毒性。这是一群预后较好的优势人群。
研究还发现，肿瘤组织中CD103+组织驻留记忆T细胞高表达的患者，生存期显著更长。这些“常驻卫兵”即使没有药物支援，也能继续坚守阵地。
相比之下，PD-L1表达水平在这个小样本分析中未能预测疗效。这说明：动态的生物标志物——比如“6个月时有没有控制住”——可能比静态的基线指标更重要。
给患者和家属的三个实用建议
第一，如果双免疫治疗6个月后肿瘤控制良好、身体没有严重副作用，主动和医生讨论“停药观察”是合理的选择。这不是“放弃治疗”，而是“完成一个阶段治疗”。继续用药的获益不明确，但毒性是明确的。
第二，停药不等于不管。 DICIPLE方案要求密切随访——每2-3个月复查CT，一旦进展立即重新用药。这不是“裸奔”，是有预案的主动管理。
第三，生活质量应该成为治疗决策的核心考量。 生存期延长2个月，代价是半年到一年的慢性疲劳、关节痛、内分泌紊乱——这笔账，患者有权自己算。
总结：学会刹车，是更高级的驾驶
2026年，我们对免疫治疗的理解，已经不再停留在“用多久更有效”的初级阶段。我们开始问另一个问题：有效的人，能不能用更少的治疗，获得同样长的生存？
DICIPLE试验因为商业原因提前终止，没能给出“统计学上的最终结论”。但它用4年的随访数据，给出了临床上的明确方向：对于6个月有效的晚期肺癌患者，双免疫治疗可以安全地踩下刹车。这不是“省钱方案”，不是“妥协方案”，而是基于免疫生物学原理的精准决策。
老张后来选择了停药。他每3个月复查一次，继续接送孙子上下学，继续和老伙计们下象棋。一年后复查，他的肺癌依然稳定。
他问医生：“我当时选对了吗？”
医生说：“数据告诉我们，选对了。”
他不需要知道什么是CD103、什么是风险比。他只需要知道：有时候，停下来，比一直跑更需要智慧，也更接近治愈的本质。
参考文献
[1] Endo S, Imai H, Mouri A, Tsukamoto K, Masaki K, Hashimoto K, Miura Y, Shiono A, Yamaguchi O, Nakagawa J, Kaira K, Kobayashi K and Kagamu H. Efficacy and safety of first-line nivolumab plus ipilimumab treatment in elderly patients (aged?≥?75 years) with non-small cell lung cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2025; 151: 43.
[2] Hakozaki T, Tanaka K, Shiraishi Y, Sekino Y, Mitome N, Okuma Y, Aiba T, Utsumi T, Tanizaki J, Azuma K, Hara S, Morita R, Niho S, Yokoyama T, Toyozawa R, Horinouchi H, Okamoto I, Hosomi Y and Ohe Y. Gut Microbiota in Advanced NSCLC Receiving Chemoimmunotherapy: An Ancillary Biomarker Study From the Phase III Trial JCOG2007 (NIPPON). J Thorac Oncol 2025; 20: 912-927.
[3] Hashimoto K, Kaira K, Mouri A, Shiono A, Miura Y, Yamaguchi O, Imai H, Kagamu H and Kuji I. Metabolic tumor volume on (18)F-FDG uptake as a negative predictor after ipilimumab plus nivolumab in advanced non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res 2025; 14: 1242-1253.
[4] Kurata Y, Mouri A, Imai H, Endo S, Tsukamoto K, Masaki K, Hashimoto K, Miura Y, Shiono A, Yamaguchi O, Nakagawa J, Kaira K, Kobayashi K and Kagamu H. Efficacy and Safety of First-Line Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients with Postoperative Recurrent and Inoperable Non-Small Cell Lung Cancer: A Real-World Retrospective Observational Study. Medicina (Kaunas) 2025; 61:
[5] Léna H, Greillier L, Cropet C, Bylicki O, Monnet I, Audigier-Valette C, Falchero L, Vergnenègre A, Demontrond P, Geier M, Guisier F, Hominal S, Locher C, Corre R, Chouaid C and Ricordel C. Nivolumab plus ipilimumab versus carboplatin-based doublet as first-line treatment for patients with advanced non-small-cell lung cancer aged ≥70 years or with an ECOG performance status of 2 (GFPC 08-2015 ENERGY): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Respir Med 2025; 13: 141-152.
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