神经内分泌癌治疗的破晓之光
2026-03-17 16:35
阅读：107
来源：爱爱医
作者：张建鑫
责任编辑：点滴管
[导读] 在癌症治疗的战场上，神经内分泌癌（NEC）一直是一块难啃的“硬骨头”。这类肿瘤，包括小细胞肺癌（SCLC）、肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC-L）以及发生在肺外各处的神经内分泌癌，往往侵袭性强、预后差[1]。特别是当标准化疗和免疫疗法失效后，患者常陷入“无药可用”的困境。
在癌症治疗的战场上，神经内分泌癌（NEC）一直是一块难啃的“硬骨头”。这类肿瘤，包括小细胞肺癌（SCLC）、肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC-L）以及发生在肺外各处的神经内分泌癌，往往侵袭性强、预后差[1]。特别是当标准化疗和免疫疗法失效后，患者常陷入“无药可用”的困境。
然而，近期一项名为obrixtamig的新药早期临床试验，为这片黯淡的天空带来了一缕令人振奋的曙光[2]。它代表着一类全新的武器——靶向DLL3的T细胞衔接器，正叩响神经内分泌癌治疗新选择的大门[3]。
为何瞄准DLL3？——发现肿瘤的“专属徽章”
任何精准治疗的成功，首先依赖于找到一个理想的“靶点”。科学家们发现，一种名为 Delta样配体3（DLL3） 的蛋白，在正常组织中几乎不露踪影，却在高达70%-80%的神经内分泌癌肿瘤细胞表面“耀武扬威”[4]。这种高度特异性的表达模式，使得DLL3如同肿瘤细胞的“专属徽章”，成为区分敌我的绝佳标识，也让它成为了一个极具吸引力的治疗靶标。
“智能导航导弹”——T细胞衔接器如何工作？
Obrixtamig这类药物属于T细胞衔接器（TCE）[2]。您可以把它想象成一种“智能导航导弹”或“双面胶”。它的一端精准地识别并抓住肿瘤细胞上的DLL3“徽章”，另一端则牢牢结合在人体自身免疫主力军——T细胞的表面。
通过这种巧妙的连接，Obrixtamig能将原本可能对肿瘤“视而不见”的T细胞，直接“空投”并激活在肿瘤细胞身边，从而高效启动对癌细胞的杀伤。这种策略不依赖于患者先天的免疫系统状态，而是主动“调兵遣将”，属于一种新型的免疫疗法。
早期临床数据——展现切实的希望
近期发表的Ib期临床试验结果，为我们初步揭示了这种新武器的威力：
1.广谱有效性：在168例经过多重治疗、DLL3阳性的晚期患者（包括SCLC、LCNEC-L和其他神经内分泌癌）中，Obrixtamig的总体现有效率（ORR）为23%，中位缓解持续时间长达8.5个月。对于后线治疗选择极少的患者群体，这是一个积极的信号。
2.惊人的亚组疗效：尤其令人瞩目的是，在 LCNEC-L 这个目前缺乏有效靶向药物的亚组中（虽然样本仅10人），观察到了高达 70% 的有效率！这无疑是该研究中最亮眼的数据之一。
3.可控的安全性：最主要的不良反应是细胞因子释放综合征（CRS，可理解为免疫系统过度激活引起的炎症反应），但绝大多数程度较轻、可控可逆，且多发生在治疗初期。通过调整给药方式（如采用从低剂量开始的“阶梯递增”方案），可以更好地管理这一风险。
从“有效”到“更精准”——科学界的深度思考
优异的初步数据令人兴奋，但严谨的科学家们思考得更远。随后，学界提出了一项关键质疑：我们是否满足于将DLL3简单地视为“有”或“无”的开关？DLL3表达的高低，会不会是决定疗效更好的“刻度尺”？
这一追问切中了精准医疗的核心。研究者团队在回应中透露，探索性分析已发现端倪：在肺外神经内分泌癌患者中，DLL3高表达者的有效率（40%）远超低表达者（3%）[5]。这强烈提示，未来治疗可能需要对DLL3进行量化分级，以筛选出最可能受益的患者。
同时，针对LCNEC-L亚组惊人的70%有效率，学者们推测，这可能与该小样本中恰好富含了DLL3高表达或具有特定分子亚型（如“SCLC样”特征）的患者有关。这预示着，未来的临床实践可能需要结合 DLL3表达水平与分子分型，来绘制更精确的“获益地图”，避免无效治疗。
未来展望——通向精准治疗的新阶梯
Obrixtamig的早期成功，标志着靶向DLL3的T细胞疗法完成了从概念到临床验证的关键一跃。它证实了这一策略在难治性神经内分泌癌中的可行性与潜力。
目前，更多大型的II期乃至III期临床试验正在进行中，旨在进一步确认疗效，并探索其与化疗、免疫疗法等联合使用的效果。与此同时，如何优化DLL3检测方法、界定最佳的“高表达”阈值、并开发出标准的伴随诊断试剂，将成为实现真正个体化治疗的下一个攻关重点。
总结
总而言之，靶向DLL3的T细胞衔接器（以obrixtamig为代表），无疑为神经内分泌癌患者，尤其是后线治疗陷入困境的患者，提供了一个充满希望的新选择。它不仅仅是一种新药，更代表了一种全新的、精准的免疫治疗思路。尽管从“有效”到“对谁最有效”的路径仍需更多数据铺就，但曙光已现，破晓可期。它正指引着我们，迈向神经内分泌癌精准治疗的新时代。
参考文献
[1] Panzuto F, Ramage J, Pritchard DM, van Velthuysen MF, Schrader J, Begum N, Sundin A, Falconi M and O'Toole D. European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) 2023 guidance paper for gastroduodenal neuroendocrine tumours (NETs) G1-G3. J Neuroendocrinol 2023; 35: e13306.
[2] Rekhtman N. Lung neuroendocrine neoplasms: recent progress and persistent challenges. Mod Pathol 2022; 35: 36-50.
[3] Wang Z, Liu C, Zheng S, Yao Y, Wang S, Wang X, Yin E, Zeng Q, Zhang C, Zhang G, Tang W, Zheng B, Xue L, Wang Z, Feng X, Wang Y, Ying J, Xue Q, Sun N and He J. Molecular subtypes of neuroendocrine carcinomas: A cross-tissue classification framework based on five transcriptional regulators. Cancer Cell 2024; 42: 1106-1125.e1108.
[4] Wermke M, Felip E, Gambardella V, Kuboki Y, Morgensztern D, Hamed ZO, Liu M, Studeny M and Owonikoko TK. Phase I trial of the DLL3/CD3 bispecific T-cell engager BI 764532 in DLL3-positive small-cell lung cancer and neuroendocrine carcinomas. Future Oncol 2022; 18: 2639-2649.
[5] Wermke M, Gambardella V, Kuboki Y, Felip E, Sanmamed MF, Alese OB, Sayehli CM, Arriola E, Wolf J, Villaruz LC, Bertulis J, Studeny M, Bouzaggou M, Fang X and Morgensztern D. Phase I Dose-Escalation Results for the Delta-Like Ligand 3/CD3 IgG-Like T-Cell Engager Obrixtamig (BI 764532) in Patients With Delta-Like Ligand 3+ Small Cell Lung Cancer or Neuroendocrine Carcinomas. J Clin Oncol 2025; 43: 3021-3031.
然而，近期一项名为obrixtamig的新药早期临床试验，为这片黯淡的天空带来了一缕令人振奋的曙光[2]。它代表着一类全新的武器——靶向DLL3的T细胞衔接器，正叩响神经内分泌癌治疗新选择的大门[3]。
为何瞄准DLL3？——发现肿瘤的“专属徽章”
任何精准治疗的成功，首先依赖于找到一个理想的“靶点”。科学家们发现，一种名为 Delta样配体3（DLL3） 的蛋白，在正常组织中几乎不露踪影，却在高达70%-80%的神经内分泌癌肿瘤细胞表面“耀武扬威”[4]。这种高度特异性的表达模式，使得DLL3如同肿瘤细胞的“专属徽章”，成为区分敌我的绝佳标识，也让它成为了一个极具吸引力的治疗靶标。
“智能导航导弹”——T细胞衔接器如何工作？
Obrixtamig这类药物属于T细胞衔接器（TCE）[2]。您可以把它想象成一种“智能导航导弹”或“双面胶”。它的一端精准地识别并抓住肿瘤细胞上的DLL3“徽章”，另一端则牢牢结合在人体自身免疫主力军——T细胞的表面。
通过这种巧妙的连接，Obrixtamig能将原本可能对肿瘤“视而不见”的T细胞，直接“空投”并激活在肿瘤细胞身边，从而高效启动对癌细胞的杀伤。这种策略不依赖于患者先天的免疫系统状态，而是主动“调兵遣将”，属于一种新型的免疫疗法。
早期临床数据——展现切实的希望
近期发表的Ib期临床试验结果，为我们初步揭示了这种新武器的威力：
1.广谱有效性：在168例经过多重治疗、DLL3阳性的晚期患者（包括SCLC、LCNEC-L和其他神经内分泌癌）中，Obrixtamig的总体现有效率（ORR）为23%，中位缓解持续时间长达8.5个月。对于后线治疗选择极少的患者群体，这是一个积极的信号。
2.惊人的亚组疗效：尤其令人瞩目的是，在 LCNEC-L 这个目前缺乏有效靶向药物的亚组中（虽然样本仅10人），观察到了高达 70% 的有效率！这无疑是该研究中最亮眼的数据之一。
3.可控的安全性：最主要的不良反应是细胞因子释放综合征（CRS，可理解为免疫系统过度激活引起的炎症反应），但绝大多数程度较轻、可控可逆，且多发生在治疗初期。通过调整给药方式（如采用从低剂量开始的“阶梯递增”方案），可以更好地管理这一风险。
从“有效”到“更精准”——科学界的深度思考
优异的初步数据令人兴奋，但严谨的科学家们思考得更远。随后，学界提出了一项关键质疑：我们是否满足于将DLL3简单地视为“有”或“无”的开关？DLL3表达的高低，会不会是决定疗效更好的“刻度尺”？
这一追问切中了精准医疗的核心。研究者团队在回应中透露，探索性分析已发现端倪：在肺外神经内分泌癌患者中，DLL3高表达者的有效率（40%）远超低表达者（3%）[5]。这强烈提示，未来治疗可能需要对DLL3进行量化分级，以筛选出最可能受益的患者。
同时，针对LCNEC-L亚组惊人的70%有效率，学者们推测，这可能与该小样本中恰好富含了DLL3高表达或具有特定分子亚型（如“SCLC样”特征）的患者有关。这预示着，未来的临床实践可能需要结合 DLL3表达水平与分子分型，来绘制更精确的“获益地图”，避免无效治疗。
未来展望——通向精准治疗的新阶梯
Obrixtamig的早期成功，标志着靶向DLL3的T细胞疗法完成了从概念到临床验证的关键一跃。它证实了这一策略在难治性神经内分泌癌中的可行性与潜力。
目前，更多大型的II期乃至III期临床试验正在进行中，旨在进一步确认疗效，并探索其与化疗、免疫疗法等联合使用的效果。与此同时，如何优化DLL3检测方法、界定最佳的“高表达”阈值、并开发出标准的伴随诊断试剂，将成为实现真正个体化治疗的下一个攻关重点。
总结
总而言之，靶向DLL3的T细胞衔接器（以obrixtamig为代表），无疑为神经内分泌癌患者，尤其是后线治疗陷入困境的患者，提供了一个充满希望的新选择。它不仅仅是一种新药，更代表了一种全新的、精准的免疫治疗思路。尽管从“有效”到“对谁最有效”的路径仍需更多数据铺就，但曙光已现，破晓可期。它正指引着我们，迈向神经内分泌癌精准治疗的新时代。
参考文献
[1] Panzuto F, Ramage J, Pritchard DM, van Velthuysen MF, Schrader J, Begum N, Sundin A, Falconi M and O'Toole D. European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) 2023 guidance paper for gastroduodenal neuroendocrine tumours (NETs) G1-G3. J Neuroendocrinol 2023; 35: e13306.
[2] Rekhtman N. Lung neuroendocrine neoplasms: recent progress and persistent challenges. Mod Pathol 2022; 35: 36-50.
[3] Wang Z, Liu C, Zheng S, Yao Y, Wang S, Wang X, Yin E, Zeng Q, Zhang C, Zhang G, Tang W, Zheng B, Xue L, Wang Z, Feng X, Wang Y, Ying J, Xue Q, Sun N and He J. Molecular subtypes of neuroendocrine carcinomas: A cross-tissue classification framework based on five transcriptional regulators. Cancer Cell 2024; 42: 1106-1125.e1108.
[4] Wermke M, Felip E, Gambardella V, Kuboki Y, Morgensztern D, Hamed ZO, Liu M, Studeny M and Owonikoko TK. Phase I trial of the DLL3/CD3 bispecific T-cell engager BI 764532 in DLL3-positive small-cell lung cancer and neuroendocrine carcinomas. Future Oncol 2022; 18: 2639-2649.
[5] Wermke M, Gambardella V, Kuboki Y, Felip E, Sanmamed MF, Alese OB, Sayehli CM, Arriola E, Wolf J, Villaruz LC, Bertulis J, Studeny M, Bouzaggou M, Fang X and Morgensztern D. Phase I Dose-Escalation Results for the Delta-Like Ligand 3/CD3 IgG-Like T-Cell Engager Obrixtamig (BI 764532) in Patients With Delta-Like Ligand 3+ Small Cell Lung Cancer or Neuroendocrine Carcinomas. J Clin Oncol 2025; 43: 3021-3031.
版权声明：
本站所注明来源为"爱爱医"的文章，版权归作者与本站共同所有，非经授权不得转载。
本站所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们
联系zlzs@120.net，我们将立即进行删除处理
本站所注明来源为"爱爱医"的文章，版权归作者与本站共同所有，非经授权不得转载。
本站所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们
联系zlzs@120.net，我们将立即进行删除处理
