介绍 

登特（Dent）病在1964年由C. E. Dent和M. Friedman首次报道，并因此得名。Dent病是近端小管的X染色体连锁的隐性遗传疾病，典型表现为低分子量蛋白尿、高钙尿、肾草酸钙或磷酸钙结石以及进行性肾功能衰竭。患病率尚未明确，截至2010年，超过250个受影响的家庭报告。登特病可能是由位于染色体Xp11，22的CLCN5基因突变(登特病1型)或位于染色体Xq25的OCRL1基因(登特病2型引起。大约60%的男性患者存在CLCN5突变，大约15%的病例存在OCRL1突变。其余病例缺乏分子遗传特征。还有可能是因为登特病表型可变所以出现漏诊或迟诊。在此，我们报道一例45岁男性由Dent病发展为肾衰竭的案例。

案例介绍 

患者45岁男性，因过去两年肾功能持续恶化和间歇性血压升高入院。患者7个月大时第一次出现蛋白尿，但家属并未重视，未做检查。患者24岁时因反复出现肾病综合征表现(血肌酐(SCr)：150 mol/L)行肾活检，病理报告诊断为局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)。当时怀疑有肾髓质病变或Alport综合征，但患者未行进一步检查。患者36岁时型24 h尿检：尿蛋白定量2.67 g/24 h，血尿，血肌酐170 mol/L。患者43岁时初次于肾脏内科就诊，当时无症状，血压127/92 mmHg，脉搏68次/分钟。患者身高172 cm，体重83 kg。实验室检查示：血清肌酐、甲状旁腺激素升高，血脂异常和维生素D缺乏，不伴贫血、严重酸中毒或电解质异常(表1)。

表1 实验室检查

*异常结果已标粗。

尿液分析示：低渗尿，蛋白尿，尿镁、尿钠增高 (表2)。

表2 尿液分析

*异常结果已标粗。

腹部超声检查示双肾均有萎缩硬化及多发囊肿（约3.6 cm）。肾内结构紊乱，无法区分肾实质与周围组织回声，左肾实质可见约1.3 cm钙化灶。

家族史：哥哥在2岁时发现有蛋白尿，17岁时发展成慢性肾脏病， 38岁时开始透析，40岁接受了肾移植，53岁死于心肌梗塞。女儿患有肾钙质沉着症(图2)。

图2 患者家谱。注:箭头为本例登特病患者。方形代表男性，圆形代表女性。四分之一的正方形表示患者肾发育不全的，而四分之一的圆形表示患者患有肾钙质沉着症的女儿

为了证实对该患者基因突变的怀疑，我们在获得遗传分析知情同意后对患者进行了遗传分析。通过高通量测序技术对该患者进行肾脏疾病的基因组检测，在患者CLCN5基因外显子6中发现了一个致病性突变p.[(Leu129*)] (c.386T＞A)，符合Dent病的诊断。予患者血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和瑞舒伐他汀联合治疗。患者肾功能持续恶化，血清肌酐持续升高，最近一次血肌酐602μmmol/L，给患者植入腹膜透析导管进行定期腹膜透析。目前患者准备肾移植，正在等待肾源。

讨论

Dent病是一种以不完全肾范可尼综合征为特征的X染色体连锁的隐性遗传肾小管疾病。它是一种罕见的疾病，临床表现多样，因此诊断较难。Bhardwaj等人发现Dent病的中位发病年龄为1.8岁(范围0.3-8岁)，中位诊断年龄为8.0岁(范围1.5-14岁)。然而，一些无症状的病例由于早期发生特发性慢性肾脏病(CKD)通常在成年时才被诊断。Blanchard等报道了登特病导致终末期肾病(ESRD)患者的平均年龄为40岁。本病例患者第一次检测到蛋白尿是在7个月大的时候，尽管最终到患者45岁时才因CKD进行调查而确诊。

ClCN5基因编码ClC-5，是一种电压依赖性的两个氯化物/质子交换剂。ClC-5主要表达于近端小管和集合管闰细胞，调节质子运输过程中的氯化物浓度。迄今为止，在Dent病中已鉴定出超过250种不同致病性的ClCN5变异，主要包括错义(35%)或移码(31%)突变，其次是无义、剪接突变和大片段缺失(分别为16%、10%和4%)。Mansour-Hendili等发现最常见的突变是p.Ser244Leu、p.Arg637*和p.Arg704*。我们报告了一例CLCN5基因发生p.[(Leu129*)] (c.386T＞A)突变的病例，该病例之前从未被描述过。因此，该突变对Dent病表型的影响尚不确定，值得研究。

功能性ClC-5的缺乏抑制了近端小管上皮细胞的内吞作用，因此无法正常重吸收氨基酸、激素和碳水化合物，从而导致低分子蛋白尿。ClC-5的减少也影响了甲状旁腺激素(PTH)的重吸收，导致尿中甲状旁腺激素浓度增加，从而导致1,25-(OH)2-维生素D3水平升高。肠道对钙的吸收增多，继而导致尿钙增高和肾多发钙化。

该疾病的临床表现多种多样。典型临床表现包括低分子蛋白尿、尿钙增多(成人为4.0 mg)，以及肾钙质沉着症、肾结石、低磷血症或CKD。

低分子蛋白尿比较普遍，但并不是所有患者都有尿钙增高，并且其发生几率随着年龄的增长而下降。研究发现85%年龄大于30岁的患者尿液中钙含量正常。患者可出现继发性甲状旁腺功能亢进、蛋白尿，但不伴尿钙升高。几乎75%的患者都会出现肾钙质沉着症，通常发生在儿童时期。Dent病患者也出现可高胆固醇血症和高甘油三酯血症。肾活检对Dent病诊断价值不大。但可在近三分之二的活检中发现肾小球硬化，中位值为17%的肾小球硬化。该病的肾小球硬化通常是局灶-全面性的，而不是局灶-节段性的。而本病例肾活检显示局灶性节段性肾小球硬化。肾活检中也可见局灶性间质纤维化和炎症，以及小管萎缩、扩张或小管炎。间质纤维化和炎症通常位于硬化的肾小球附近。

Dent治疗的主要目标是减少高尿钙，预防肾钙质沉着和肾结石，减缓其向终末期肾病的进展。服用噻嗪类利尿剂和限制饮食钠摄入量可减少钙的排泄。此外，噻嗪类利尿剂剂量大于0.4 mg/kg/天时可使尿钙排泄减少40%以上，但服用该剂量可导致症状性低血压或低钾血症。本病例患者接受ACEI而不是噻嗪类利尿剂治疗。终末期肾病患者需要肾脏替代治疗，最佳治疗为肾移植，因为该疾病在移植后不太可能复发。

登特病表型多变，因此该病确诊较难容易漏诊、误诊。本病例Dent病诊断延迟，原因可能是临床表现和肾活检组织学发现无特异性。登特病是一个相对较新的概念，特别是在成人人群中。因此，当存在肾脏疾病家族史、年轻时持续蛋白尿、肾活检显示肾小球硬化、成年男性进行性特发性肾衰竭时，应考虑登特病。