原发性醛固酮增多症分型诊断新进展
2026-05-18 16:26
阅读：1471
来源：爱爱医
作者：谭国斌
责任编辑：点滴管
[导读] 原发性醛固酮增多症 是继发性高血压最常见的病因之一，影响着约4%~20%的高血压患者。与单纯性高血压相比，未治疗的PA显著增加心血管事件、慢性肾病和死亡风险。这一额外风险不仅源于血压升高本身，更与醛固酮对心脏、血管和肾脏的直接毒性作用有关——包括促进炎症、纤维化、氧化应激及心室重构等机制。
原发性醛固酮增多症（Primary Aldosteronism, PA）是继发性高血压最常见的病因之一，影响着约4%~20%的高血压患者。与单纯性高血压相比，未治疗的PA显著增加心血管事件、慢性肾病和死亡风险。这一额外风险不仅源于血压升高本身，更与醛固酮对心脏、血管和肾脏的直接毒性作用有关——包括促进炎症、纤维化、氧化应激及心室重构等机制。
尽管PA可防可治，但在临床工作中仍存在严重漏诊和误诊问题。尤其关键的是，是否为单侧或双侧病变决定了根本不同的治疗路径：单侧PA可通过腹腔镜肾上腺切除术实现临床治愈；而双侧PA则需长期使用盐皮质激素受体拮抗剂（如螺内酯或依普利酮）进行药物管理。因此，准确区分PA亚型不仅是诊疗流程的核心环节，更是决定患者预后的关键一步。
然而，当前主流方法——肾上腺静脉采样（Adrenal Venous Sampling, AVS）虽被视为“金标准”，却因技术难度高、操作复杂、仅限于少数中心开展而难以普及。与此CT/MRI影像学检查在判断功能来源方面准确性有限，误判率超过三分之一。面对这些现实挑战，如何提升分型诊断的准确性与可及性，已成为内分泌科和高血压领域待解决的重要课题。
一、当前分型诊断的局限性不容忽视
长期以来，临床医生依赖肾上腺影像结合生化指标来初步判断PA类型。但多项研究已明确显示，单纯依靠CT或MRI诊断单侧PA的敏感性和特异性分别仅为68%和57%，意味着近三分之一的真实单侧患者可能被遗漏，同时有超过四成影像上看似单侧结节的患者实际上患有双侧疾病[1]。
这种结构性成像无法反映功能性主导病灶的问题，在临床上常导致治疗决策失误。例如，部分年轻患者若伴有明显低钾血症和单侧腺瘤，指南允许跳过AVS直接手术。但即便如此，仍有例外情况报告，提示影像并非绝对可靠。
AVS作为目前最可靠的分型工具，其原理是通过测量两侧肾上腺静脉中的醛固酮/皮质醇比值，计算出侧化指数（Lateralization Index, LI），以判断优势分泌侧。一般认为LI > 4提示单侧分泌。然而近年来的大样本研究发现，即使AVS结果支持单侧病变，术后按PASO（Primary Aldosteronism Surgical Outcome）标准评估时，仍有高达20%~35%的患者未能达到完全治愈[1]。
这一现象的背后，反映了PA病理本质的复杂性：有些患者虽表现为一侧明显结节，但对侧肾上腺已存在微小的功能性CYP11B2阳性病灶，属于早期双侧或多灶性病变。这类患者术后容易出现对侧复发，单纯依赖AVS无法预测此类潜在风险。这也说明，我们迫切需要更先进、更具生物学洞察力的诊断手段。
二、新兴影像技术正在改变临床格局
近年来，正电子发射断层扫描（PET）联合靶向示踪剂的发展，为PA分型提供了非侵入性、高精度的新选择。多种新型放射性示踪剂已在临床研究中展现出良好性能，部分甚至显示出可与AVS媲美的诊断能力。
其中，18F-chloroetomidate（18F-CETO）是一种针对CYP11B1/B2酶的显像剂，经地塞米松预处理后可抑制CYP11B1表达，从而增强对醛固酮合成酶的选择性。研究表明，18F-CETO PET/CT在判断优势侧时的诊断效能与11C-metomidate相当，且因18F-CETO半衰期较长（120分钟），便于运输和多中心应用，具有更高的临床实用性[1]。
另一类值得关注的是靶向CXCR4受体的示踪剂，如68Ga-和18F-pentixafor。CXCR4在醛固酮产生组织中高度表达，且其分布模式与CYP11B2免疫染色高度一致。研究显示，68Ga-pentixafor PET对>1cm病灶的敏感性和特异性均超过90%，与AVS结果的一致率达80%以上[1]。更重要的是，在那些影像上表现为双侧结节但实际为单侧功能主导的患者中，该技术能准确识别可手术治愈者，术后生化缓解率可达90%以上[1]。
尤为令人期待的是AldoView——一种特异性结合CYP11B2的苯并咪唑类示踪剂。它不仅能检测宏观肿瘤，还可识别微观醛固酮生成病灶，且肝脏背景摄取低，图像对比度优异。目前II期临床试验正在进行中，未来有望成为真正意义上的“功能成像金标准”。
相比于AVS，PET检查无需插管、无创、操作简便、患者接受度高，并可在常规核医学中心完成。虽然部分示踪剂仍需地塞米松预处理，但整体流程远较AVS安全便捷。随着更多数据积累和技术推广，PET有望在未来逐步替代或至少补充AVS，特别是在AVS不可及或失败的情况下发挥关键作用。
三、组学技术揭示内在分子特征，助力无创分型
除了影像学突破，基于血液或尿液的“组学”分析也为PA分型带来了全新视角。其中，甾体组学（steroidomics）是目前证据最为充分的方向。通过对血浆或尿液中多种肾上腺甾体代谢物进行质谱分析，研究发现某些特定产物在不同亚型间存在显著差异。
最具代表性的生物标志物是18oxoF。多项独立研究证实，该物质在单侧PA患者中水平显著高于双侧患者[1]。一项纳入234例患者的研究表明，当血浆18oxoF > 6.1 ng/dL时，几乎全部为单侧PA；而<1.2 ng/dL则多见于双侧病例，特异性接近100%[2]。另有研究利用多个甾体组合建模，可将KCNJ5突变型腺瘤识别的准确性提升至85%以上[3]。
这些发现不仅有助于无创分型，还揭示了不同类型PA的内在代谢特征。例如，KCNJ5突变肿瘤通常伴随更强的醛固酮前体物质堆积，这可能是其产生更多18oxoF的原因。因此，甾体谱分析实质上是对肿瘤分子表型的一种功能性读出。
蛋白质组学也取得一定进展。有研究发现，血浆中APOC3、AZGP1、CHGA等蛋白在单侧与双侧患者间存在差异，联合传统激素指标后，模型AUC可达0.92[4]。尽管目前尚缺乏统一检测平台和标准化流程，但这些探索为未来开发简单抽血即可完成的风险分层工具奠定了基础。
尽管组学技术尚未进入常规临床，但其潜力巨大。设想未来某一天，我们可以通过一次抽血+尿液分析，结合AI算法，快速判断患者的PA分型倾向、潜在基因变异及术后复发风险，将极大优化个体化诊疗路径。
四、HISTALDO共识让术后管理更有依据
对于接受手术的PA患者，术后病理评估的重要性往往被低估。传统的HE染色只能观察形态结构，无法确认哪些组织真正具备醛固酮分泌功能。直到CYP11B2单克隆抗体的应用，才使得“功能导向”的病理诊断成为可能。
在此基础上提出的HISTALDO共识，首次建立了国际统一的肾上腺病理报告框架。该系统将术后标本分为“经典型”和“非经典型”两大类：前者指单一功能性腺瘤，后者包括多发结节、微结节或弥漫性增生。
这一分类具有重要临床意义。数据显示，“经典型”患者术后实现完全生化和临床缓解的比例更高，复发风险极低；而“非经典型”患者即便AVS显示单侧优势，术后仍有较高比例出现持续或复发性疾病，提示可能存在对侧亚临床病灶。
为了进一步提高判读一致性，研究者还提出了“B2比值”概念——即最大CYP11B2阳性结节与其第二大的比值。当该比值较大时，更支持孤立性病变；反之则提示多灶性可能。这一量化指标有助于减少主观判断误差，使病理报告更具指导价值。
因此，建议所有行肾上腺切除术的PA患者，常规进行CYP11B2免疫组化检查，并由经验丰富的病理医师按照HISTALDO标准出具报告。这不仅有助于解释术后疗效，也为是否需要加强随访或启动预防性药物干预提供科学依据。
五、遗传机制的深入理解推动精准医学发展
过去十年，我们对PA遗传基础的认识实现了飞跃。目前已知绝大多数醛固酮分泌腺瘤携带体细胞突变，主要集中在调控离子通道和钙信号通路的基因上，如KCNJ5、CACNA1D、ATP1A1、ATP2B3等。
其中，KCNJ5突变最为常见，多见于女性和较年轻患者，肿瘤体积较大，术后治愈率高。而CACNA1D突变更常见于老年患者和双侧微结节性病变，部分甚至出现在无症状人群中，提示PA可能是随年龄增长逐渐累积的“退行性”过程。
这些发现不仅解释了为何某些患者易患单侧或双侧PA，也为开发靶向治疗提供了线索。例如，针对特定离子通道的抑制剂未来或许可用于不能手术或不愿服药的患者。
家族性PA（FH）虽然罕见，但也应引起重视。特别是FH-I型（糖皮质激素可治性醛固酮增多症）可通过小剂量地塞米松有效控制，避免不必要的手术或长期服用螺内酯。因此，对于早发起病、家族聚集或合并癫痫神经异常的患者，应考虑遗传筛查。
六、结论
综合来看，这篇综述为我们描绘了一幅PA诊疗正在从“经验判断”迈向“精准医学”的清晰图景。以下几点值得每位临床医生关注并融入日常工作：
1. 重新审视AVS的地位：虽然仍是当前金标准，但其局限性必须被认识。对于AVS结果与临床表现不符者，应考虑PET或组学辅助判断。
2. 积极拥抱新技术：有条件单位可尝试引入18F-CETO或68Ga-pentixafor PET，尤其是在AVS失败、禁忌或资源不足时，作为有力补充。
3. 重视术后病理报告质量：推动本院病理科开展CYP11B2免疫组化，采用HISTALDO标准进行分类，为患者制定个体化随访策略。
4. 关注无创生物标志物潜力：虽然甾体组学尚未普及，但对于反复低钾、高醛固酮的患者，可尝试送检专业实验室进行代谢谱分析，辅助判断病变性质。
5. 强化多学科协作：PA管理涉及内分泌、影像、核医学、外科和病理等多个科室。建立MDT团队，有助于整合信息、优化决策。
PA不再是一个简单的“切还是吃药”的二选一问题，而是需要综合影像、功能、分子和病理信息的系统工程。我们需要不断更新知识体系，善用新兴工具，才能真正实现“该手术的不错过，该用药的不误切”的理想目标。
这篇文章的价值，正在于它系统梳理了从传统方法到前沿技术的全链条进展，帮助我们在纷繁复杂的临床信息中抓住重点，做出更科学、更有温度的医疗决策。分享这些内容，是为了让每一位PA患者都能获得最适合自己的治疗方案。
参考文献：
[1] Ragnarsson O, Juhlin CC, ?kerstr?m T, Dahlqvist P, Falhammar H, Hellman P. Emerging methods for subtype differentiation in primary aldosteronism. J Intern Med. 2026;299(2):178-195.
[2] Satoh F, Morimoto R, Ono Y, et al. Measurement of peripheral plasma 18-oxocortisol can discriminate unilateral adenoma from bilateral diseases in patients with primary aldosteronism. Hypertension. 2015;65(5):1096-1102.
[3] Eisenhofer G, Durán C, Cannistraci CV, et al. Use of Steroid Profiling Combined With Machine Learning for Identification and Subtype Classification in Primary Aldosteronism. JAMA Netw Open. 2020;3(9):e2016209. Published 2020 Sep 1.
[4] Zhou F, Ding Y, Chen T, et al. Targeted multiplex proteomics for the development and validation of biomarkers in primary aldosteronism subtyping. Eur J Endocrinol. 2024;191(6):558-569.
尽管PA可防可治，但在临床工作中仍存在严重漏诊和误诊问题。尤其关键的是，是否为单侧或双侧病变决定了根本不同的治疗路径：单侧PA可通过腹腔镜肾上腺切除术实现临床治愈；而双侧PA则需长期使用盐皮质激素受体拮抗剂（如螺内酯或依普利酮）进行药物管理。因此，准确区分PA亚型不仅是诊疗流程的核心环节，更是决定患者预后的关键一步。
然而，当前主流方法——肾上腺静脉采样（Adrenal Venous Sampling, AVS）虽被视为“金标准”，却因技术难度高、操作复杂、仅限于少数中心开展而难以普及。与此CT/MRI影像学检查在判断功能来源方面准确性有限，误判率超过三分之一。面对这些现实挑战，如何提升分型诊断的准确性与可及性，已成为内分泌科和高血压领域待解决的重要课题。
一、当前分型诊断的局限性不容忽视
长期以来，临床医生依赖肾上腺影像结合生化指标来初步判断PA类型。但多项研究已明确显示，单纯依靠CT或MRI诊断单侧PA的敏感性和特异性分别仅为68%和57%，意味着近三分之一的真实单侧患者可能被遗漏，同时有超过四成影像上看似单侧结节的患者实际上患有双侧疾病[1]。
这种结构性成像无法反映功能性主导病灶的问题，在临床上常导致治疗决策失误。例如，部分年轻患者若伴有明显低钾血症和单侧腺瘤，指南允许跳过AVS直接手术。但即便如此，仍有例外情况报告，提示影像并非绝对可靠。
AVS作为目前最可靠的分型工具，其原理是通过测量两侧肾上腺静脉中的醛固酮/皮质醇比值，计算出侧化指数（Lateralization Index, LI），以判断优势分泌侧。一般认为LI > 4提示单侧分泌。然而近年来的大样本研究发现，即使AVS结果支持单侧病变，术后按PASO（Primary Aldosteronism Surgical Outcome）标准评估时，仍有高达20%~35%的患者未能达到完全治愈[1]。
这一现象的背后，反映了PA病理本质的复杂性：有些患者虽表现为一侧明显结节，但对侧肾上腺已存在微小的功能性CYP11B2阳性病灶，属于早期双侧或多灶性病变。这类患者术后容易出现对侧复发，单纯依赖AVS无法预测此类潜在风险。这也说明，我们迫切需要更先进、更具生物学洞察力的诊断手段。
二、新兴影像技术正在改变临床格局
近年来，正电子发射断层扫描（PET）联合靶向示踪剂的发展，为PA分型提供了非侵入性、高精度的新选择。多种新型放射性示踪剂已在临床研究中展现出良好性能，部分甚至显示出可与AVS媲美的诊断能力。
其中，18F-chloroetomidate（18F-CETO）是一种针对CYP11B1/B2酶的显像剂，经地塞米松预处理后可抑制CYP11B1表达，从而增强对醛固酮合成酶的选择性。研究表明，18F-CETO PET/CT在判断优势侧时的诊断效能与11C-metomidate相当，且因18F-CETO半衰期较长（120分钟），便于运输和多中心应用，具有更高的临床实用性[1]。
另一类值得关注的是靶向CXCR4受体的示踪剂，如68Ga-和18F-pentixafor。CXCR4在醛固酮产生组织中高度表达，且其分布模式与CYP11B2免疫染色高度一致。研究显示，68Ga-pentixafor PET对>1cm病灶的敏感性和特异性均超过90%，与AVS结果的一致率达80%以上[1]。更重要的是，在那些影像上表现为双侧结节但实际为单侧功能主导的患者中，该技术能准确识别可手术治愈者，术后生化缓解率可达90%以上[1]。
尤为令人期待的是AldoView——一种特异性结合CYP11B2的苯并咪唑类示踪剂。它不仅能检测宏观肿瘤，还可识别微观醛固酮生成病灶，且肝脏背景摄取低，图像对比度优异。目前II期临床试验正在进行中，未来有望成为真正意义上的“功能成像金标准”。
相比于AVS，PET检查无需插管、无创、操作简便、患者接受度高，并可在常规核医学中心完成。虽然部分示踪剂仍需地塞米松预处理，但整体流程远较AVS安全便捷。随着更多数据积累和技术推广，PET有望在未来逐步替代或至少补充AVS，特别是在AVS不可及或失败的情况下发挥关键作用。
三、组学技术揭示内在分子特征，助力无创分型
除了影像学突破，基于血液或尿液的“组学”分析也为PA分型带来了全新视角。其中，甾体组学（steroidomics）是目前证据最为充分的方向。通过对血浆或尿液中多种肾上腺甾体代谢物进行质谱分析，研究发现某些特定产物在不同亚型间存在显著差异。
最具代表性的生物标志物是18oxoF。多项独立研究证实，该物质在单侧PA患者中水平显著高于双侧患者[1]。一项纳入234例患者的研究表明，当血浆18oxoF > 6.1 ng/dL时，几乎全部为单侧PA；而<1.2 ng/dL则多见于双侧病例，特异性接近100%[2]。另有研究利用多个甾体组合建模，可将KCNJ5突变型腺瘤识别的准确性提升至85%以上[3]。
这些发现不仅有助于无创分型，还揭示了不同类型PA的内在代谢特征。例如，KCNJ5突变肿瘤通常伴随更强的醛固酮前体物质堆积，这可能是其产生更多18oxoF的原因。因此，甾体谱分析实质上是对肿瘤分子表型的一种功能性读出。
蛋白质组学也取得一定进展。有研究发现，血浆中APOC3、AZGP1、CHGA等蛋白在单侧与双侧患者间存在差异，联合传统激素指标后，模型AUC可达0.92[4]。尽管目前尚缺乏统一检测平台和标准化流程，但这些探索为未来开发简单抽血即可完成的风险分层工具奠定了基础。
尽管组学技术尚未进入常规临床，但其潜力巨大。设想未来某一天，我们可以通过一次抽血+尿液分析，结合AI算法，快速判断患者的PA分型倾向、潜在基因变异及术后复发风险，将极大优化个体化诊疗路径。
四、HISTALDO共识让术后管理更有依据
对于接受手术的PA患者，术后病理评估的重要性往往被低估。传统的HE染色只能观察形态结构，无法确认哪些组织真正具备醛固酮分泌功能。直到CYP11B2单克隆抗体的应用，才使得“功能导向”的病理诊断成为可能。
在此基础上提出的HISTALDO共识，首次建立了国际统一的肾上腺病理报告框架。该系统将术后标本分为“经典型”和“非经典型”两大类：前者指单一功能性腺瘤，后者包括多发结节、微结节或弥漫性增生。
这一分类具有重要临床意义。数据显示，“经典型”患者术后实现完全生化和临床缓解的比例更高，复发风险极低；而“非经典型”患者即便AVS显示单侧优势，术后仍有较高比例出现持续或复发性疾病，提示可能存在对侧亚临床病灶。
为了进一步提高判读一致性，研究者还提出了“B2比值”概念——即最大CYP11B2阳性结节与其第二大的比值。当该比值较大时，更支持孤立性病变；反之则提示多灶性可能。这一量化指标有助于减少主观判断误差，使病理报告更具指导价值。
因此，建议所有行肾上腺切除术的PA患者，常规进行CYP11B2免疫组化检查，并由经验丰富的病理医师按照HISTALDO标准出具报告。这不仅有助于解释术后疗效，也为是否需要加强随访或启动预防性药物干预提供科学依据。
五、遗传机制的深入理解推动精准医学发展
过去十年，我们对PA遗传基础的认识实现了飞跃。目前已知绝大多数醛固酮分泌腺瘤携带体细胞突变，主要集中在调控离子通道和钙信号通路的基因上，如KCNJ5、CACNA1D、ATP1A1、ATP2B3等。
其中，KCNJ5突变最为常见，多见于女性和较年轻患者，肿瘤体积较大，术后治愈率高。而CACNA1D突变更常见于老年患者和双侧微结节性病变，部分甚至出现在无症状人群中，提示PA可能是随年龄增长逐渐累积的“退行性”过程。
这些发现不仅解释了为何某些患者易患单侧或双侧PA，也为开发靶向治疗提供了线索。例如，针对特定离子通道的抑制剂未来或许可用于不能手术或不愿服药的患者。
家族性PA（FH）虽然罕见，但也应引起重视。特别是FH-I型（糖皮质激素可治性醛固酮增多症）可通过小剂量地塞米松有效控制，避免不必要的手术或长期服用螺内酯。因此，对于早发起病、家族聚集或合并癫痫神经异常的患者，应考虑遗传筛查。
六、结论
综合来看，这篇综述为我们描绘了一幅PA诊疗正在从“经验判断”迈向“精准医学”的清晰图景。以下几点值得每位临床医生关注并融入日常工作：
1. 重新审视AVS的地位：虽然仍是当前金标准，但其局限性必须被认识。对于AVS结果与临床表现不符者，应考虑PET或组学辅助判断。
2. 积极拥抱新技术：有条件单位可尝试引入18F-CETO或68Ga-pentixafor PET，尤其是在AVS失败、禁忌或资源不足时，作为有力补充。
3. 重视术后病理报告质量：推动本院病理科开展CYP11B2免疫组化，采用HISTALDO标准进行分类，为患者制定个体化随访策略。
4. 关注无创生物标志物潜力：虽然甾体组学尚未普及，但对于反复低钾、高醛固酮的患者，可尝试送检专业实验室进行代谢谱分析，辅助判断病变性质。
5. 强化多学科协作：PA管理涉及内分泌、影像、核医学、外科和病理等多个科室。建立MDT团队，有助于整合信息、优化决策。
PA不再是一个简单的“切还是吃药”的二选一问题，而是需要综合影像、功能、分子和病理信息的系统工程。我们需要不断更新知识体系，善用新兴工具，才能真正实现“该手术的不错过，该用药的不误切”的理想目标。
这篇文章的价值，正在于它系统梳理了从传统方法到前沿技术的全链条进展，帮助我们在纷繁复杂的临床信息中抓住重点，做出更科学、更有温度的医疗决策。分享这些内容，是为了让每一位PA患者都能获得最适合自己的治疗方案。
参考文献：
[1] Ragnarsson O, Juhlin CC, ?kerstr?m T, Dahlqvist P, Falhammar H, Hellman P. Emerging methods for subtype differentiation in primary aldosteronism. J Intern Med. 2026;299(2):178-195.
[2] Satoh F, Morimoto R, Ono Y, et al. Measurement of peripheral plasma 18-oxocortisol can discriminate unilateral adenoma from bilateral diseases in patients with primary aldosteronism. Hypertension. 2015;65(5):1096-1102.
[3] Eisenhofer G, Durán C, Cannistraci CV, et al. Use of Steroid Profiling Combined With Machine Learning for Identification and Subtype Classification in Primary Aldosteronism. JAMA Netw Open. 2020;3(9):e2016209. Published 2020 Sep 1.
[4] Zhou F, Ding Y, Chen T, et al. Targeted multiplex proteomics for the development and validation of biomarkers in primary aldosteronism subtyping. Eur J Endocrinol. 2024;191(6):558-569.
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