5  治疗

    常规的治疗包括非甾类抗炎药如扑热息痛、糖皮质激素和抗风湿药如环孢菌素、甲氨蝶呤（MTX）、环磷酰胺、羟基氯喹等，静脉注射丙种球蛋白、血浆置换也有应用，但以上治疗的效果并不确定，即使联合用药亦是如此。基于对AOSD发病机制的新认识，生物治疗显示了良好的前景，但仍缺乏大规模的临床观察结果。这类新的治疗主要包括了以下几种。

    5.1 抗TNF治疗

    Yang等报道l例对环孢菌素和激素耐药的AOSD患者，因为左心室功能障碍而出现明显的充血性心衰和高铁蛋白血症，用TNF-a的拮抗剂融合蛋白依那西普治疗后，临床症状消失，左室收缩功能恢复正常。Thonhofer等报道1例并发肾功能不全、蛋白尿。多种药物治疗无效的41岁男性AOSD患者，经抗TNF—a抗体英夫利昔单抗静滴治疗，关节痛减轻。尿蛋白明显降低，后因故改用依那西普，关节炎消失，随访12个月，病情稳定。法国的一个20例患者的研究中，英夫利昔单抗单独治疗其中10例，依那西普单用于其中的5例。前者有4例获得完全缓解，2例失败的患者有儿童期发病现象，而该药已证实对全身性幼年特发性关节炎疗效不佳，其余病例获得部分缓解。总疗效似乎强于依那西普。近来Babacan等报道用英夫利昔单抗治疗难治性AOSD合并膜性肾小球肾炎，也获得了成功。另一种抗TNF—a抗体阿达木单抗在耐药AOSD患者治疗中的成功应用也有报道

    5.2 IL-l阻滞治疗

    K6tter等研究IL-1受体拮抗剂阿那白滞素在耐药（如糖皮质激素、免疫抑制剂、TNF拮抗剂）AOSD中的疗效，结果发现该药起效快（1～3 d），激素得以减量，血沉（ESR）、CRP、白细胞、铁蛋白和肝酶等恢复正常。在活动性疾病中中度升高的IL-1水平和高度升高的IL-18水平恢复正常。因而认为阿那白滞素对耐药和有生命威胁的AOSD有效，血清IL-18水平和CRP、ESR、肝酶、铁蛋白和白细胞一样，对判断疾病活动性和对治疗的反应有助。在法国一项规模较大的研究中，Lequerr等用阿那白滞素治疗20例全身性幼年特发性关节炎和15例AOSD，11例AoSD患者至少达到了美国风湿病学会的50％改善标准，2例患者激素完全停用，12例患者剂量减少45％～95％，疗效优于全身性幼年特发性关节炎。Naumann等研究阿那白滞素对8例耐药AOSD的疗效（其中6例经依那西普、2例经阿达木单抗、1例经英夫利昔单抗治疗而未获得长期效应），随访6～48个月，所有患者在首剂阿那白滞素注射后数小时内皮疹、关节炎等临床症状显著改善，CRP、ESR、铁蛋白、中性粒细胞等炎性标志物在1～4周内恢复正常（除1例的CRP和铁蛋白外），激素也得以快速减量。

    5.3 IL-6阻滞治疗

    De Bandt等用抗IL-6受体抗体Tocilizumab治疗1例病史lo年，大剂量激素以及MTX、来氟米特、沙立度胺、依那西普、英夫利昔单抗、阿那白滞素治疗效果不佳的36岁女性AOSD患者，剂量为8 mg／kg，每2周静脉注射1次，同时合用激素和MTX。用药4次后各项实验室指标恢复正常，5次后全身性症状消失，7次后关节症状消失，7个月后激素和MTX停用，患者恢复工作，肝酶及胆固醇保持正常。虽然一度因巨细胞病毒感染而停用，但重新应用后治疗反应依旧。新的成功治疗时有报道，Yoshimura等认为该药对耐药AOSD的关节损伤尤其有效。

    5.4 抗CD20B细胞治疗

    利妥昔单抗是一个以B细胞为靶向的抗CD20单克隆抗体，可清除B细胞。Ahmadi—Simab等H30首次报道将其用于2例依那西普和英夫利昔单抗治疗无效的耐药AOSD患者，静滴剂量为375 mg／m2，每隔4周静滴100 mg强的松龙，症状完全消失，口服强的松龙剂量由每天50 mg减至5 mg。流式细胞分析显示循环中的B细胞完全消除。治疗过程中未观察到任何严重的不良反应。Bartoloni等先后用皮质激素、英夫利昔单抗、依那西普与MTX联用治疗1例59岁白人男性AOSD患者。未获得病情的长期缓解，患者拒绝每天注射阿那自滞素，因此换用利妥昔单抗1 g（2次静脉注射间隔2周）与MTX联用，发热、关节炎等症状很快缓解，第2、3个周期间隔6个月进行，耐受性好，激素从每天50 mg渐减至5 mg，各种炎性指标逐渐降至正常。

    5.5 抗核转录因子KB治疗

    核转录因子KB与结节病等炎症性疾病有关，它存在于胞浆内，被TNF、IL-1和内毒素等炎性刺激物激活后转入胞核。其抑制剂沙立度胺在相关疾病的治疗中取得了明显效果。近来Criado等报道1例52岁白人妇女AOSD患者，MTX治疗第2个月炎症活动的标志物减少，但皮损未消失。改沙立度胺治疗，2周后皮损完全消退。认为该药可以作为治疗AOSD的一个选择。

    6 生物治疗的不良反应

    虽然AOSD的生物治疗取得了长足进展，但随着这种治疗在各种炎症性疾病中的广泛应用，耐药现象及不良反应也逐渐浮现出来。耐药现象主要出现在较早应用于临床的TNF-a拮抗剂依那西普、英夫利昔单抗，IL-1拮抗剂阿那白滞素等。不良反应包括感染、注射部位的反应、恶性肿瘤、血液系统不良反应（如全血细胞减少和再生障碍性贫血、血小板减少）、心血管系统不良反应（如充血性心衰及死亡）、自身免疫样综合征（如狼疮样综合征、抗核抗体、抗双股DNA抗体升高等）、神经系统疾病（如脱髓鞘样综合征、视神经炎、横贯性脊髓炎、多系统硬化、巴金森病等）、牛皮癣样皮肤损害等，以及血脂升高、肝功能异常、腹泻等。鉴于对IL-18在AOSD发病中所起的重要作用的新认识，我们期盼新的更有效的抗IL-18药物早日用于临床。