作者：Zohaib Sohail, MD;Matthew Macaluso, DO

    疲乏和抑郁可被视为一组恶性循环：疲乏既可以是重性抑郁的一个症状，同时也可能是抑郁的危险因素。例如，与一般躯体疾病或创伤性脑损伤相关的疲乏可能是罹患重性抑郁（MDD）的一个高危因素。先前有研究显示，对于先前对治疗应答的MDD患者而言，疲乏可预测日后的复发，这一点并不奇怪。

    尽管人们已经观察到疲乏与抑郁相关，但两者的潜在关系往往并不明了。事实上：

    △ 与抑郁相关的疲乏

    △ 作为治疗过程中所出现的副作用的疲乏

    △ 抗抑郁治疗应答不完全面成为残留症状的疲乏针对上述三种情况，先前的文献并未进行明确的鉴别。并且，很多用于治疗MDD的药物也可能导致疲乏，无疑使得状况更加扑朔迷离。

    患者经常将疲乏描述为（1）感觉劳累、力竭或耗尽；（2）缺乏精力及动力。疲乏可能与受损的觉醒功能相关，但人们同时认为，这一情况是不同于困倦嗜睡的临床实体。残留的疲乏可能影响患者的社交及认知功能、情感及躯体健康。

    本文作者以depression（抑郁）， fatigue（疲乏）， residual symptoms（残留症状）及treatment（治疗）为关键词，对Medline, PubMed及谷歌学术中针对抑郁相关疲乏的文献进行了检索及回顾。本文所引用的文章基于研究者的共识，这些文献代表着专家意见及目前最高质量的证据。

    抑郁残留疲乏症状对预后的影响

    疲乏是MDD的常见症状；其他症状已缓解的MDD患者中，有20-30%仍存在疲乏的表现。先前多项研究将抑郁残留的疲乏症状与MDD的总体预后联系在一起。来自一项前瞻性研究的数据显示，若患者的其他症状已开始部分缓解，但仍持续报告疲乏症状，那么这一部分患者的抑郁复发风险更高。另一项研究则显示，抑郁残留症状的严重程度是又一次重性抑郁发作的强预测因子。

    一项大规模研究中，对于经足量足疗程抗抑郁治疗后部分缓解或完全缓解的患者而言，残余症状的患病率达到84.6%.该研究同时显示，曾接受MDD治疗的患者中，有三分之一存在持续的、具有临床意义的疲乏，这一现象或暗示了疲乏与SSRIs及其他抗抑郁药之间的关系。

    另一项研究则显示，基线时即存在疲乏症状，同时对抗抑郁治疗产生了应答的患者中，有64.6%在一种抗抑郁药足量足疗程治疗后仍持续存在疲乏症状。

    神经生物学考量

    研究显示，疲乏症状中功能紊乱的神经回路与抑郁中功能紊乱的回路存在差异。尽管疲乏的神经生物学仍不明确，但人们认为，前额叶回路神经元活性的下降与疲乏症状相关。

    另外，来自文献的证据显示，疲乏患者的激素分泌及认知功能存在下降。这些发现使得部分专家提出假说：与抑郁相关的疲乏症状可能是（1）免疫紊乱（2）现有抗抑郁药难以针对潜在生物学机制发挥效应的结果。

    尽管有人假设，与抑郁相关的疲乏在生物学上可能与免疫调节异常相关，但部分研究者仍指出，去甲肾上腺素（NE）、组胺、多巴胺（DA）、乙酰胆碱（Ach）等神经递质的失衡与疲乏相关。例如一项研究显示，与5-HT能药物相比，抑制NE再摄取的药物在预防疲乏复发方面更为有效；另一项研究则提示，地昔帕明血药浓度的上升与患者精力的改善相关，而该药恰可影响NE能的神经传递。

    在探寻疲乏和抑郁病因学理解的过程中，炎性细胞因子的作用同样得到了探究。躯体及精神应激促进了细胞因子的释放，后者通过诱导炎症反应激活免疫系统，这一过程与抑郁障碍相关；既往研究也显示，MDD患者体内炎性细胞因子水平升高，提示MDD与慢性的较低水平的炎症相关，后者可穿越血脑屏障而存在。

    临床考量：FAsD问卷

    尽管残留的疲乏症状对MDD患者的生活质量造成了显著的影响，然而大部分常用的评定量表，包括汉密尔顿抑郁量表（HDRS）及Montgomery-?sberg抑郁评定量表（MADRS），在测定疲乏症状时的敏感度均有限。根据FDA指南所开发的与抑郁相关的疲乏（FAsD）量表可用于评价与抑郁相关的疲乏症状，该问卷的最终版本共有13个条目，包括6个条目的体验子量表，以及7个条目的影响子量表。

    FAsD是否有用？该问卷的体验子量表评估的是患者体验到疲乏各个方面的频度，包括疲劳、力竭、缺乏精力、身体机能虚弱，以及感到做任何事情都需要耗费太多的努力。影响子量表评估的则是疲乏症状对患者日常生活所造成的种种影响。

    FAsD总分通过取子量表的平均值计算而来，体验子量表0.67分的改变及影响子量表0.57分的改变被视为具有临床意义。针对该问卷测量属性的测试提示，该问卷具有较好的内部一致性、可靠性及效度。然而研究者也指出，FAsD问卷并未评估疲乏症状对认知功能的影响，这意味着该问卷或许并不能区分疲乏在躯体及精神层面的表现。

    治疗

    抑郁残留症状可增加患者对医疗服务的使用及经济负担，包括劳动力损失及误工等间接成本，这并不令人意外。尽管存在上述影响，但目前评估包括疲乏在内的残留症状与劳动力关系的研究并不多。已得到确认的一点，改善抑郁患者的精力水平与工作表现的改善相关。

    治疗MDD所残留的疲乏症状可能较为复杂，因为疲乏症状可能是：

    △ MDD单个离散的症状

    △ 另一次疾病的前驱期症状

    △ 一种抗抑郁药的副作用

    这是一个很重要的临床问题：抗抑郁药既可以缓解疲乏症状，也可以导致疲乏症状。制定治疗策略时，我们应选择那些导致疲乏症状可能性较低的药物，如NE能或DA能药物。以残留疲乏为靶点的联合治疗同样可供使用。

    针对有效治疗MDD患者残留疲乏症状的相关文献资料较有限。目前看来，促进NE能及DA能神经传递的药物已被作为治疗选择。

    常用于治疗抑郁相关疲乏症状的治疗选择一览

 

    备注：1、上表所涉及的药物可能通过其他机制发挥主要临床效应，如SSRIs类药物舍曲林的主要机制为抑制5-HT再摄取；另外，在更高剂量下，舍曲林的DA系统活性可能有限；2、上述受体效应也可能仅发生于高剂量下，其临床意义并不明确。

    SSRIs

    使用SSRIs治疗MDD的疲乏症状时，达到缓解的可能性较低。一项研究报告称，SSRIs治疗8周后，研究者观察到了一些治疗过程中出现的副作用，例如疲乏的加重及虚弱；与此同时，针对抑郁所有症状的疗效似乎都有所欠缺。

    另一项研究则显示，当治疗部分应答者仍存在疲乏主诉时，在一种SSRI基础上联用一种NE能药物可带来积极获益。

    然而，在比较SSRIs及其他亲NE能药物改善残留疲乏症状的能力时，研究者发现，两者并无显著差异。一个局限之处在于，这些研究为回顾性设计，且并未分析NE能药物作为联合治疗时改善疲乏症状的效能。

    安非他酮

    人们认为，与SSRIs相比，安非他酮在患者的疲乏症状方面表现更好。该药在这一领域的潜在用处可能正是其作用机制的反应——同时针对NE能及DA能传递发挥作用。

    一项研究对安非他酮及SSRIs改善抑郁躯体症状的疗效进行了比较，结果显示，相比于后者，前者具有小但具有统计学意义的优势。然而，该研究的样本量相对较小，对躯体症状的定量也存在困难，上述情况对研究结果造成了干扰。

    神经**与**

    研究显示，无论是单药治疗还是联合治疗，神经**均可有效改善抑郁及疲乏症状。

    开放标签试验中，**已展现出其改善残留疲乏症状的效能，但该药在安慰剂对照研究中则不幸折戟沉沙。此外，也有至少一项研究在探讨**治疗抑郁相关疲乏症状疗效时得到了阴性结果。

    联用**/右旋**及哌甲酯等CNS**治疗疲乏症状时，研究者得到了阳性结果。**及神经**同样曾被尝试作为抗抑郁药的增效治疗；然而，这一用法属于超适应征用药，使用前须再三考虑。

    锻炼

    锻炼可能是针对疲乏潜在生理学机制的非药物治疗方法之一。锻炼可促使机体释放内啡肽，这一进程可影响全脑的化学状况，进而在理论上改善疲乏及抑郁症状。针对部分特定患者，可考虑在抗抑郁药的基础上联合锻炼治疗。

    总结

    总体而言，关于哪种药物在治疗抑郁残留疲乏方面优于其他药物，既往文献并未作出推荐。这一状况提示，人们仍需开展更多实证研究，以确定最佳的、最适宜的治疗方案。

    文献索引：Fatigue after depression responds to therapy. What are the next steps?,Current Psychiatry 2015 June;14（6）：16-17, 28-32.