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边缘型人格障碍:哪些药物可以一用?

2015-11-20 20:37 阅读:8150 来源:医脉通 作者:林夕 责任编辑:林夕
[导读] 边缘型人格障碍(BPD)是一种破坏性很强的精神障碍。证据显示,精神科住院部及门诊患者中,有15-20%罹患该病,男女性发病率相仿。

    ▲ 情感症状:托吡酯、拉莫三嗪、双丙戊酸钠、氟**醇、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平缓释剂、Ω-3脂肪酸及阿米替林;▲ 冲动控制问题:托吡酯、拉莫三嗪、阿立哌唑及Ω-3脂肪酸;▲ 精神病性症状:阿立哌唑、奥氮平及喹硫平缓释剂。

    边缘型人格障碍(BPD)是一种破坏性很强的精神障碍。证据显示,精神科住院部及门诊患者中,有15-20%罹患该病,男女性发病率相仿。目前,尚无一种药物被批准用于治疗BPD,然而,有80%的BPD患者正在规律用药,其中超过40%使用至少3种药物。

    Dimitry Francois博士等回顾了药物治疗BPD疗效的随机对照研究(RCTs),而开放实验、个案报告、病例组及被2010年Cochrane综述所排除的RCTs则未予纳入。以下为内容要点:

    抗抑郁药

    SSRIs

    ▲ 氟西汀:一项为期13周、纳入22名BPD或BPD特质患者的研究探讨了氟西汀针对受试者愤怒情绪的疗效(氟西汀n=13,安慰剂n=9),研究药物以20mg/d起始,最高滴定至60mg/d.结果显示,相比于安慰剂组,氟西汀组受试者的愤怒情绪显著减轻,但抑郁的改善则不显著。

    另一项为期12周的RCT中,研究者试图在辩证行为疗法(DBT)的基础上联用氟西汀以治疗BPD,其中9人联用40mg/d的氟西汀,11人联用安慰剂。结果显示,治疗前后两组的任何指标均无显著差异。

    ▲ 氟伏沙明:一项纳入38名BPD女性患者的双盲安慰剂对照研究中,受试者首先使用氟伏沙明(平均剂量150mg/d)治疗6周,随后进行6周的盲法半交叉试验期及12周的开放标签随访。结果显示,氟伏沙明显著改善了患者的快速心境变换(SMD -0.646),但冲动性及攻击性无显著差异;▲ 舍曲林:一项针对BPD共病**依赖患者的研究中,研究者比较了舍曲林50-100mg/d与奥氮平5-10mg/d治疗BPD的疗效。为期12周的治疗中,两种药物均可总体改善抑郁、焦虑、人际间高敏感性、攻击性、强迫及躯体化症状,其中舍曲林在改善抑郁、人际间高敏感性及强迫症状方面具有优势,而奥氮平则在焦虑、攻击性及偏执症状方面占优。两种药物在改善躯体化症状方面无显著差异。奥氮平还可改善患者的自伤行为。

    三环类抗抑郁药(TCAs)

    ▲ 阿米替林:一项为期5周的双盲RCT中,研究者探讨了阿米替林及氟**醇治疗90名住院BPD患者的疗效。结果显示,阿米替林可显著改善BPD患者的抑郁症状(SMD, 0.596),此时平均剂量为149mg/d.

    单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)

    ▲ 苯乙肼:一项为期5周的双盲安慰剂对照研究中,研究者比较了苯乙肼(平均剂量60mg/d)、氟**醇及安慰剂治疗108名BPD共病非典型抑郁的患者。结果显示,苯乙肼在改善抑郁、边缘特质症状及焦虑方面具有优势。针对药物与安慰剂的Pair-wise比较提示,苯乙肼可显著改善BPD患者的愤怒及敌意,但针对非典型抑郁症状无效。

    米安色林

    一项为期6个月的RCT纳入了38名曾因**而入院治疗的BPD患者。结果显示,米安色林组与安慰剂组在各种转归指标方面无显著差异。

    抗抑郁药:总结

    针对抗抑郁药治疗BPD的研究不多。目前看来,TCAs可有效改善BPD患者的抑郁症状,而SSRI、苯乙肼及米安色林的证据则欠充分。

    心境稳定剂

    ▲ 卡马西平:一项纳入了20名BPD住院患者的RCT中,卡马西平未显示出相比于安慰剂的获益。

    ▲ 双丙戊酸钠:一项为期10周的平行双盲安慰剂对照研究共纳入了16名门诊BPD患者,旨在比较双丙戊酸钠与安慰剂治疗BPD的疗效。仅有6人完成了研究,其中5人实现了应答,定义为终点时CGI-I得分为1或2分。

    另一项为期6个月、纳入了30名女性患者的双盲安慰剂对照研究中,丙戊酸钠在减轻人际间敏感性(SMD, -1.046)及愤怒/敌意方面优于安慰剂,总体攻击性也有所改善。

    第三项研究中,15名BPD患者首先接受了“压缩版”DBT,治疗后SCL-90得分超过150分者被随机分入安慰剂组或双丙戊酸钠缓释剂组。结果显示,两组的各种转归指标并无显著差异。

    ▲ 拉莫三嗪:一项为期12周、纳入了28名患者的双盲安慰剂对照研究中,相比于安慰剂,拉莫三嗪组患者的情感不稳定性及冲动性显著改善。另一项安慰剂对照研究中,经过8周的治疗,拉莫三嗪组的BPD受试者的愤怒症状(SMD, -1.696)得到了显著改善。

    ▲ 托吡酯:3项RCT探讨了托吡酯针对BPD的疗效,这些研究由同一组研究者完成。第一项研究中,研究者探讨了托吡酯对29名女性BPD患者攻击性的改善效应。经过8周的治疗,托吡酯组受试者STAXI四个亚量表(愤怒状态、愤怒特质、愤怒爆发及愤怒控制)得分的改善显著优于安慰剂。第二项研究采用了类似设计,但受试者换为42名BPD男性患者,最终也得到了相似的结果。

    第三项研究中,研究者试图探讨托吡酯能否改善BPD的精神病理学状况、健康相关生活质量及人际问题。结果显示,治疗第8周及第10周时,托吡酯可有效减轻精神症状(SMD, -1.196)、焦虑(SMD, -1.406)、愤怒(SMD, -3.006)及人际关系困难(SMD, -0.916)。

    心境稳定剂:总结

    心境稳定剂治疗BPD的RCT受制于较低的统计学效力。双丙戊酸钠可改善BPD患者的愤怒及人际敏感性,而托吡酯及拉莫三嗪对愤怒具有改善效应。卡马西平未显示出具有统计学意义的疗效。

    抗精神病药

    ▲ 洛沙平 vs. 氯丙嗪:一项为期6周、纳入80名门诊BPD患者的研究比较了洛沙平(平均剂量14.5mg)及氯丙嗪(平均剂量110mg/d)的疗效,转归指标包括BPD严重度、情感不稳定性、BPRS所评定的精神病性症状及CGI评定的总体精神状态等。研究者报告称,相比于基线,两组患者均有显著改善,而在包括抑郁及愤怒/敌意等多个症状领域,洛沙平显著优于氯丙嗪。

    ▲ 氟哌噻吨:相比于安慰剂,作为针剂注射时,氟哌噻吨可在4个月后显著减少人格障碍患者**尝试的次数;对6个月时仍留在研究中的30名患者同样如此,其中23人为BPD患者。

    ▲ 氨砜噻吨:该药属硫杂蒽类抗精神病药,与吩噻嗪类药理作用类似。一项纳入了50名门诊BPD和/或分裂型人格障碍患者、为期12周的研究中,氨砜噻吨在最后一周的剂量为8.7mg/d.在改善精神病性症状方面,氨砜噻吨显著优于安慰剂,而抑郁症状方面则无显著差异。

    ▲ 氟**醇:第一项为期5周的双盲随机对照研究中,研究者比较了氟**醇、阿米替林及安慰剂治疗90名存在症状的BPD患者的疗效,氟**醇的平均剂量为5mg/d.结果显示,氟**醇在改善总体功能、抑郁、敌意、分裂型症状及冲动行为方面显著优于安慰剂。

    第二项研究中,研究者比较了氟**醇、奋乃静及安慰剂治疗108名BPD住院患者情感、认知及冲动症状的疗效。相比于奋乃静,氟**醇呈现出减轻患者人际问题的趋势。

    ▲ 阿立哌唑:在仅有的一项RCT中,共有43名女性及9名男性BPD患者接受了阿立哌唑15mg/d治疗,为期8周。结果显示,阿立哌唑对抑郁(SMD, -1.256)、人际关系问题(SMD, -0.77)、冲动性(SMD, -1.846)、愤怒(SMD, 1.146)及偏执思维(SMD, -1.056)均有显著疗效,而对焦虑具有中度疗效(SMD, -0.736)。

    ▲ 齐拉西酮:一项纳入了60名成人BPD患者、为期12周的单中心双盲安慰剂对照研究中,齐拉西酮的平均剂量为84mg/d,转归指标包括CGI量表得分及其他与情感、行为、精神病等相关的自评报告;研究者同时探讨了临床安全性。结果显示,齐拉西酮组与安慰剂组无具有统计学意义的显著差异。

    ▲ 喹硫平:近期的一项为期8周的RCT中,研究者比较了喹硫平缓释剂150mg、喹硫平缓释剂300mg及安慰剂针对95名成人BPD患者的疗效。结果显示,喹硫平缓释剂150mg组受试者的人际关系、情感、愤怒及认知问题得到了显著改善,主要转归指标改善效应值为-0.79;而在冲动性、抑郁、一般精神病理学状况方面,喹硫平并不显著优于安慰剂。中等剂量喹硫平组与安慰剂之间同样无显著差异(d = 20.41, P = .265)。

    (背景阅读:【APA2014】喹硫平XR可有效治疗边缘型人格障碍)▲ 奥氮平:共有9项RCT探讨了奥氮平针对BPD的疗效,其中6项为安慰剂对照研究,其他3项的对照药物分别为氟**醇、舍曲林及氟西汀/奥氟合剂,治疗时间从12周至6个月不等,个别研究由奥氮平的制造商礼来公司所赞助。

    安慰剂对照研究中,奥氮平可显著改善情感不稳定性、愤怒、精神病性偏执症状及焦虑。其中,两项研究显示奥氮平可降低复发性**观念的程度。与氟西汀及氟**醇比较时,奥氮平在任何疾病相关转归方面未显示出显著优势。与舍曲林比较时,奥氮平在改善焦虑、攻击性、偏执症状及自残方面具有优势。另外,与单用奥氮平或氟西汀相比,奥氟合剂并无显著优势。

    抗精神病药:总结

    抗精神病药中,奥氮平的支持性证据最为充分:研究显示,该药可显著减轻BPD患者的愤怒、偏执、焦虑及人际间敏感性。另外,阿立哌唑同样有助于改善冲动性、愤怒、焦虑、精神病及人际间敏感性。经典抗精神病药方面,氟**醇可显著改善BPD患者的愤怒症状,氟哌噻吨则可改善其**行为,两者均具有统计学意义。

    其他

    ▲ Ω-3脂肪酸:一项为期8周的双盲安慰剂对照研究中,研究者比较了乙基二十碳五烯酸(E-EPA)1g/d与安慰剂治疗30名女性BPD患者的疗效。结果显示,E-EPA可显著减轻患者的攻击行为及抑郁症状(SMD, -0.346);另一项为期12周的RCT显示,在标准精神科治疗基础上联用EPA(1.2 g/d)或二十二碳六烯酸(DHA,0.9g/d)可显著改善BPD患者的抑郁症状、**倾向及对日常应激的反应。

    一项纳入了15名同时满足精神病高危标准的青少年BPD患者的研究显示,相比于安慰剂,1.2g/d的EPA可显著改善这些受试者的功能水平及减轻精神症状(SMD, -1.516)。另外一项为期12周的研究显示,相比于单用丙戊酸,在其基础上联用EPA及DHA可显著减轻患者的特异性BPD症状,包括冲动控制问题(SMD, -1.6343)、愤怒爆发(SMD, -1.7843)及自残行为。

    ▲ 纳曲酮(**拮抗剂):两项小规模(共25名受试者)双盲安慰剂对照研究比较了纳曲酮50mg/d或200mg/d减轻BPD相关症状的疗效。两项研究均显示,相比于安慰剂,纳曲酮在改善症状强度及时长方面均具有数值上的优势;然而,由于样本量过小,研究结果无统计学意义。

    ▲ 可乐定(α2受体激动剂):一项随机双盲安慰剂对照交叉研究中,研究者试图探讨口服可乐定450mg/d是否有助于减轻BPD患者的高唤醒(hyperarousal)症状,受试者为18名存在显著高唤醒表现的BPD患者,共病或未共病PTSD.医师评定的PTSD量表显示,无论患者是否共病PTSD,相比于安慰剂,可乐定均可显著降低患者的高唤醒症状(18%,P = .003)。

    ▲ 催产素:一项纳入了14名BPD患者及13名健康对照的小规模RCT中,在经鼻给予40 IU催产素后,BPD患者在应激诱导的恶劣心境方面得到优于安慰剂的改善。

    讨论

    尽管具有较高的循证学效力,来自RCT的研究同样须谨慎解读,因为结果可能受到以下因素的限制:(1)较小的样本量;(2)较短的研究时长:通常为6-12周;(3)高脱落率;(4)转归指标不一致;(5)入组偏倚:患者多为女性,临床特征、治疗设置及评估工具存在异质性;(6)结果缺少**:多数结果仅通过单一研究获得。另外,存在**观念或近期**未遂的患者常被排除在外,这也与BPD重症或住院患者的特征不符。

    美国精神医学学会(APA)实践指南推荐SSRIs作为BPD一线治疗药物,而当前的文献证据并不支持这一观点;世界生物精神病学联合会(WFSBP)人格障碍治疗指南的结论是:目前尚无一种药物具有任何等级的总体改善BPD精神病理学状况的证据。NICE人格障碍治疗及管理指南则建议,“不应专门针对BPD而用药”.

    本项回顾的作者支持以症状为导向的药物治疗,该理念于1998年由Soloff首次提出。药物研究应以症状为单位作为测量指标,而非BPD总体症状;最主要的三个靶点为:(1)情感;(2)冲动性;(3)认知:

    ▲ 情感症状:托吡酯、拉莫三嗪、双丙戊酸钠、氟**醇、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平缓释剂、Ω-3脂肪酸及阿米替林可带来受益;▲ 冲动控制问题:托吡酯、拉莫三嗪、阿立哌唑及Ω-3脂肪酸可能有效;▲ 精神病性症状:阿立哌唑、奥氮平及喹硫平缓释剂。

    也有一些证据显示,阿立哌唑、双丙戊酸钠及托吡酯或有助于改善BPD患者的人际关系问题;Ω-3脂肪酸展现出降低BPD患者**倾向的潜力。

    结论

    BPD治疗的主流仍是心理治疗;药物治疗可作为在紧急情况下稳定症状及行为的手段。不同药物针对BPD的效应存在重叠,应尽可能避免多药联合治疗BPD.接下来,人们需要开展规模更大、时间更长的RCT,以检验BPD药物治疗的效能。

    文献索引:Francois D, Roth S D, Klingman D. The Efficacy of Pharmacotherapy for Borderline Personality Disorder: A Review of the Available Randomized Controlled Trials[J]. Psychiatric Annals, 2015, 45(8): 431-437.


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