抗磷脂综合征（APS)是一种统性自身免疫病，主要表现为以反复动静脉血栓形成、习惯性流产和血小板减少。高滴度的抗磷脂抗体（aPL)，包括抗心磷脂抗体(aCL)、狼疮抗凝物（LA)、抗-β2糖蛋白Ⅰ抗体（抗β2-GPI)经常患者血中被检查出。

    患者临床表现主要有反复的动静脉血栓形成和习惯性流产，部分患者可发生血小板减少、网状青斑、溶血性贫血、心瓣膜赘生物和舞蹈病等。该病分为原发性抗磷脂综合征和继发性抗磷脂综合征，后者常继发于系统性红斑狼疮和干燥综合征等疾病。
 

    抗磷脂综合征临床表现复杂多样，全身各系统均可受累，故对该病进行及时有效的治疗尤为重要。现就近年来抗磷脂综合征的临床分与治疗新进展综述如下。

    一、抗磷脂综合征的临床分型

    抗磷脂综合征分为原发性抗磷脂综合征和继发性抗磷脂综合征。原发性抗磷脂综合征是指符合抗磷脂综合征诊断标准，且无其他自身免疫病或其他诱导aPL产生的疾病，如感染、恶性肿瘤、血液透析或药物等。而继发性APS是指继发于其他疾病。原发性APS和继发性APS的血栓临床表现。

    据2008年发表在北美血液/肿瘤临床杂志的“抗磷脂综合征的临床谱”，抗磷脂综合征临床分为下述亚型：

    （1)可能的抗磷脂综合征或前抗磷脂综合征：aPL阳性，且临床表现提示抗磷脂综合征，如网状青斑、舞蹈、血小板减少和心脏瓣膜病等，但缺乏血栓形成反复流产等确诊标准，这类患者可诊断为前抗磷脂综合征。

    （2)血清阴性抗磷脂综合征：具有典型的抗磷脂综合征临床表现，如动静脉血栓，但aPL、LA、抗β2-GPI、aCL等其他可以检测的aPL均阴性。

    （3)灾难性抗磷脂综合征：也称恶性抗磷脂综合征，临床符合下述4条标准：①有3个或3个以上器官、系统或组织受累的证据临床症状在1周之内出现；③至少有一个器官或组织的小血管栓塞，并经病理证实；④实验室检查存在aPL。灾难性抗磷脂综合征非常少见，通常发病急骤，可以在短期内形成中小动脉的多发性血栓，导致大脑、心脏、肝脏、肾脏及胃肠道梗死，从而造成多器官功能衰竭甚至死亡。

    （4)微血管性抗磷脂综合征：指无大血管血栓形成，表现为微血管血栓和aPL阳性。这类病变包括血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒症综合征和HELLP综合征（溶血、肝酶升高、血小板减少）。此外，其他临床亚型还包括aPL阳性但无临床症状者、药物诱发的抗磷脂综合征、感染相关的抗磷脂综合征、恶性肿瘤相关的抗磷脂综合征。

    二、抗磷脂综合征的治疗

    (一)治疗目的与用药原则

    抗磷脂综合征的治疗目的主要包括预防血栓和避免妊娠失败。治疗应做到个体化，根据不同患者的不同临床表现、病情严重程度和对治疗药物的反应等制定恰当的治疗方案。

    抗磷脂综合征的治疗方法包括：抗凝治疗、糖皮质激素（以下简称激素）、免疫抑制剂治疗及对症支持治疗。充分抗凝是治疗APS的关键。抗凝的基本用药为肝素和华法林，可单独使用也可与抗血小板药物如阿司匹林合用。

    决定抗凝治疗的强度和抗凝时间以及是否需要与阿司匹林联用的因素有：aPL是否为高滴度阳性，是否3种aPL均阳性？血栓的部位是否重要，静脉血栓还是动脉血栓？
一般情况下激素和免疫抑制剂在抗磷脂综合征患者无需使用，但当合并严重血小板减少、溶血性贫血或发生灾难性APS或有严重神经系统损害时可以应用。

    (二）血栓的预防

    目临床主要应用抗凝和抗血小板物预防APS患者的血栓形成。抗凝药物主要有维生素K拮抗剂（华法林）、普通肝素和低分子肝素。急性血栓时先应用肝素充分抗凝，待血栓稳定后逐渐过度为口服华法林维持。

    肝素可通过增强抗凝血酶Ⅲ与凝血酶的亲和力，加速凝血酶的失活，增强蛋白c的活性，**血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质，抑制血小板黏附聚集等途径来发挥抗凝作用。此外，肝素还可提高患者对体内自身抗原的耐受性，增加体内HLA-***平。

    HLA-G可选择性高表达于侵人子宫蜕膜的绒毛外滋养细胞，在胎盘表面的表达对胎盘免疫耐受和维持正常妊娠有重要作用。华法林是长期抗凝治疗时应用最广泛的药物，是治疗aPL导致的血栓形成的基石药物。华法林通过抑制维生素K和减少依赖维生素K的凝血因子生成来发挥其抗凝作用。

    抗血小板药物在APS患者主要使用阿司匹林和氯吡格雷。阿司匹林可抑制血小板聚集，阻止血栓形成。研究表明，阿司匹林与华法林联用对预防进一步血栓形成疗效明显，但小剂量阿司匹林不能有效预防血栓再发。抗凝和抗血小板药物并不是针对导致抗磷脂综合征临床病变的aPL，而主要是通过减少血栓事件的发生来发挥其药理作用。
1.前抗磷脂综合征患者的治疗：对血清中存在持续阳性的aPL、但未发生血栓的APS患者，应避免可能导致高凝的药物，如避孕药等。此外，可考虑长期口服小剂量阿司匹林(75mg/d)预防血栓⑷，但目前尚无临床试验证实其有效性。

    如系统性红斑狼疮患者出现无症状的aPL阳性，可使用羟氯喹或小剂量阿司匹林+羟氯喹预防血栓形成。

    2.抗磷脂综合征血栓的二级预防：对已发生血栓的患者应给予抗凝治疗，并预防再次血栓形成（二级预防），制定抗凝方案时应考虑抗凝时间和强度。

    如何决定抗凝时间？（1)静脉血栓是否存在诱因；(2)aPL的类型和滴度如何；（3)血栓的部位是否重要（下肢深静脉血栓和/或肺栓塞）。原则如下：如血栓形成有诱因，aPL单次阳性者可短期抗凝，即3~6个月。以下情况时需要长期抗凝：无诱因发生静脉血栓，且患者存在长期危险因素：如易栓状态或自身免疫病；患者发生重要部位血栓如肺栓塞；患者体内存在3倍以上高滴度aPL。

    如何决定抗凝强度？使用华法林抗凝应监测凝血酶原时间的国际标准化比值（INR)，标准强度抗凝是INR2.0~3.0，高强度抗凝是INR>3.0。目前推荐通过以下指征来决定抗凝强度：（1)对体内存在3倍以上高滴度aPL，或影像学有多处脑缺血的高风险患者，或2次以上临床血栓事件者，应给予华法林+小剂量阿司匹林；

    （2)既往心肌梗死且合并3倍以上高滴度aPL的患者，需长期使用高强度华法林（INR3.0-4.0)，或标准强度华法林（INR2.0-3.0)，同时联合小剂量阿司匹林。此外，复发性顽固性血栓考虑使用低分子肝素，并联合他汀类药物和羟氯喹等辅助治疗。

      抗磷脂综合征患者血栓管理方案：(1)APS患者初次静脉血栓：华法林抗凝，INR2.0-3.0。抗凝疗程：aPL临床分型为低危的患者可限制为3~6个月。（2)抗磷脂综合征患者发生动脉血栓：华法林抗凝，INR>3.0；或华法林抗凝(INR2.0-3.0)同时联合抗血小板聚集药物（阿司匹林）。实施上述治疗前需评估出血风险。（3)复发性顽固性血栓：高强度长期抗凝。辅助治疗：他汀类药物（降脂、抗炎、抗栓作用）、羟氯喹；替代治疗：低分子肝素。

    目前，新型抗凝药物如达比加群酯和利伐沙班已应用于临床。达比加群酯结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血途径的最后步骤及血栓形成；利伐沙班通过直接抑制因子Xa以阻断凝血内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。新型口服抗凝药物抗凝、他汀类药物以华法林和阿司匹林联用，对抗磷脂综合征血栓并发症可能有较好的治疗前景。

    (三）产科并发症的治疗

    抗磷脂综合征的产科表现包括：1次或1次以上无法解释的10周及10周以上发生形态正常胎儿死亡；或1次或1次以上的形态正常新生儿于妊娠34周前由于子痫或重度先兆子痫导致早产，以及连续3次或3次以上于妊娠10周内发生无法解释的自然流产。

    抗磷脂综合征患者中有60%-80%是女性，连续3次或3次以上流产史的女性中有10%-15%aPL阳性，而狼疮相关性抗磷脂综合征是血栓形成和流产的主要危险因素。
目前研究表明，低分子肝素和阿司匹林在保护滋养细胞功能方面有重要作用。低分子肝素可阻止aPL介导的胎盘损伤，对防止流产至关重要。然而，孕产妇的抗凝治疗也有一些并发症，包括出血、过敏反应、肝素相关性血小板减少、肝素相关性骨质疏松等。

    为改善抗磷脂综合征女性患者妊娠结局、治疗孕产妇血栓并发症，W/Kleka等总结出几项治疗方案：（1）无血栓史，孕早期反复妊娠失败史：单用小剂量阿司匹林，或联用普通肝素(5000~7500IU，E12小时1次)或低分子肝素（预防剂量）。

    （2）无血栓史，妊娠10周以上胎死宫内或严重先兆子痫或胎盘功能不全所致妊娠34周以内的早产：小剂量阿司匹林，同时普通肝素（妊娠第一阶段即妊娠前3个月予7500~10000IU，每12小时1次，第二阶段和第三阶段予10000U，每12小时1次)或低分子肝素(预防剂量）。

    （3）血栓史：小剂量阿司匹林，同时普通肝素（每8-12小时1次）或低分子肝素（普通治疗剂量，依诺肝素钠1m/或；达肝素钠100U/k；每12小时1次）。（4）所有患者需在产后6周继续使用阿司匹林和低分子肝素，有血栓史者产后重新恢复华法林治疗。

     已有试验证实，**、阿司匹林、低分子肝素和免疫球蛋白的综合治疗可改善妊娠结局、减少产科并发症，对APS患者安全有效。但大剂量**并不能预防流产，还可增加孕妇并发症，如妊娠糖尿病和高血压。

      相关科研人员应进行大型随机安慰剂对照试验，对抗凝药物防止抗磷脂综合征妊娠并发症的疗效进行评估。

     (四）灾难性抗磷脂综合征的治疗

    灾难性抗磷脂综合征是抗磷脂综合征的急性严重类型，以广泛小血管床凝血块为特点，起病急骤，可致多器官功能衰竭，病死率高。有近1%的抗磷脂综合征患者可发展为灾难性抗磷脂综合征。Espinosa和Cemem提出灾难性抗磷脂综合征的治疗方案：（1）病情危重：肝素抗凝、大剂量激素及静脉注射免疫球蛋白或血桨置换，①治疗有效：激素逐渐减量，口服抗凝药；②治疗无效：加用环磷酰胺、前列环素、溶栓药、去纤苷酸。

    （2）病情尚不危及生命：肝素抗凝+大剂量激素，①病情改善：激素逐渐减量，口服抗凝药；②病情尚未缓解：加用环磷酰胺、前列环素、溶栓药、去纤苷酸。
Tsa/alis等认为，联合使用血桨置换和抗CDM单克隆抗体是治疗灾难性APS的可行方案。亦有研究表明，大剂量肝素、激素和大剂量丙种球蛋白联合静脉注射，或血桨置换，可用于灾难性APS的治疗。由于缺乏大型对照试验，目前的治疗方案尚无足够证据支持。

    (五）其他药物治疗

    其他抗血小板制剂（如氯吡格雷、噻氯匹定）已在临床试验中证实其在普通人群缺血性脑卒中和/或冠状动脉疾病治疗中的有效性。且对APS患者缺血性脑卒中的治疗，抗血小板制剂与抗凝药物联用的疗效明显优于单独抗血小板治疗。

    研究表明，大剂量静脉输注丙种免疫球蛋白可用于抗磷脂综合征的治疗。静脉输注丙种免疫球蛋白可以明显降低aCL的滴度，减少胎死宫内、先兆子痫和动静脉栓塞的可能性，避免流产的发生。有病例报道，血浆置换+抗CDM抗体成功用于1例反复自然流产、缺血性脑卒中、肾功能不全伴肾病综合征的抗磷脂综合征患者。

    (六）抗磷脂综合征的治疗进展
2013年Giannakopoulos和Krilis介绍了近年来APS发病机制的研究进展及可能的靶向治疗：（1）氧化应激增加：N乙酰半胱氨酸抑制活性氧簇介导的血栓形成，辅酶Q10抑制aPL介导的活性氧簇的生成；

    （2）内皮型一氧化氮合成酶功能受损：他汀类药物上调内皮型一氧化氮合成酶的活性；

    （3）抗！-GPI抗体导致受体激活：类似于载脂蛋白E受体2和合成I区的膜联蛋白A1抑制体内外抗β2-GPI介导的效应；N-乙酰半胱氨酸能抑制载脂蛋白E受体2敲除小鼠模型的血栓性血小板减少性紫癜相关的血栓形成；

    （4）组织因子激活和表达增加：蛋白质二硫键异构酶抑制剂使APS小鼠模型血栓形成减少，他汀类药物抑制组织因子依赖的抗磷脂综合征小鼠模型的血栓形成；

    （5）血浆Ⅺ因子自由硫醇形式增加：蛋白质二硫键异构酶抑制剂和）因子抑制剂能抑制灵长类动物体内血栓形成；

    （6）膜联蛋白A5保护膜的破坏：羟氯喹抑制体外抗β2-GPI抗体对膜联蛋白A5保护膜的破坏，减少APS小鼠模型的相关性血栓形成；

    （7）抗体介导的补体Cg和补体Q的激活：补体Q抑制剂eculizumab可改善灾难性APS；

      (8)Toll样受体7(TLR-7)和Toll样受体8表达增加及其对激动剂的敏感性增加：羟氯喹抑制体外TLR-7激活；
   
    （9）B细胞活化因子增力卩：B细胞活化因子抑制剂贝利木单抗可抑制F1小鼠模型血栓形成。

    根据上面所提出研究，抗磷脂综合征得到医学界这几年受到越来越多的关注，但因抗磷脂综合征临床表现复杂多样，所以临床上容易造成漏诊和误诊。医务工作者和科研人员应进积极研制新药，使该病的诊治取得更大进展，首先就要一步加强抗磷脂综合征的认识，进行深入的研究，使抗磷脂综合征抗体的检测更准确迅速。

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