抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrome，APS)是一种以反复血栓形成、自发性流产、血小板减少以及持续的血清抗磷脂抗体(antiphosphoIip—idantibody，aPL)阳性为主要特征的自身免疫性疾病。其可分为原发性APS(PAPS)和继发性APS(SAPS)。APS的发生与狼疮抗凝物(1upusanticoagulant，LA)、抗心磷脂抗体(anticardiolipinantibody，aCL)及抗β2糖蛋白1抗体(anti-β2glyco-protein1，抗β2一GPl)等血清抗磷脂抗体的产生有关。
 

    神经系统受累是导致APS高死亡率的主要原因，其中脑卒中和短暂性脑缺血发作(transientischemicattacks，TIA)是最常见的表现。1983年Hughes首次报道了APS并描述了其神经系统表现的重要性。

    APS的神经系统表现包括：TIA、脑卒中、颅内静脉窦血栓形成、头痛及偏头痛、癫痫发作、脊髓病、Sneddon综合征、舞蹈病、眼部缺血病变、多发性硬化(MS)样综合征、痴呆、吉兰一巴雷综合征、周围神经病变、短暂性全面遗忘症、精神疾病等。

    APS所致神经系统病变并非罕见，但目前在临床上对其没有给予良好的认识。现对APS的神经系统表现做一综述。

    1发病机制

    APS的病理生理学基础为体内凝血机制异常所导致的反复、多发的血栓形成。aPL被证实通过多种途径参与包括神经系统在内的多系统损伤。但有关APS发病的确切机制仍有争论，其可能涉及以下机制。

    1．1aPL可促进血栓形成

    aPL与抗内皮细胞抗体存在交叉反应，诱导内皮细胞产生E选择素、血管内皮细胞黏附分子(VCAM一1)和细胞内黏附分子(ICAM-1)，导致血小板黏附和血栓形成。

    aPL抑制内皮细胞产生具有抗血小板聚集功能的前列环素(PG2)，并增强单核细胞组织因子的表达和血管收缩，促进血栓形成。aPL使活化的蛋白C、蛋白S减少，使体内凝血活性增高。

    aPL促进补体系统活化，引起补体介导的级联反应性细胞损害。在实验模型中补体的激活是导致血栓发展以及流产的重要原因之一。

    1．2aPL可干扰抗凝机制

    aPL可能与结合肝素的内皮细胞交叉反应，降低抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)的功能或使内皮细胞抗凝功能丧失。也有研究认为，aPL抑制了纤维蛋白溶酶原激活剂的释放，减少了纤维蛋白溶酶的形成，使纤维蛋白降解功能减低。

    1．3aPL可通过非血栓机制直接造成周围和中枢神经系统损伤

    一些小型研究结果显示，aPL除了损伤血管内皮细胞以外还参与神经元和胶质细胞的细胞膜的损伤过程，通过对胶质细胞的抑制引起血脑屏障破坏。

    2临床表现

    APS的临床症状主要由凝血异常引起，约2／3的血栓发生在静脉。中枢神经系统受累是其突出特点，包括动静脉栓塞引起的表现，精神症状及非。血栓性损伤引起的症状。

    PAPS与SAPS的临床表现相似。APS患者可以表现出目前几乎所有已知的神经系统症状，并往往以这些症状为其最突出的临床特点。其常见神经系统症状包括(括号内为发生率)：脑卒中(13．1%～19．8%)、TIA(7．0%～11．1%)、脑静脉血栓形成(0．7%)、头痛及偏头痛(20．2%)、眼综合征(15%～88%)、癫痫(7．o%～8．6%)、多发梗死性痴呆(2．5%)、舞蹈病(1．3%)、偏侧投掷症(0．3%)、Sneddon综合征、MS样综合征、脊髓病(<1%)、吉兰一巴雷综合征、周围神经病变、急性脑病(1．1%)、短暂性全面性遗忘(0．7%)等。

    特别值得注意的是本征可表现为恶性型APS，即同时或短期内多器官受累致多器官衰竭，预后不佳。Asherson等报道了50例恶性型APS(病死率50%)，其中半数有中枢神经受累，可表现为以暴发性脑病为特点的急性器质性脑病。

    2．1脑血管疾病

    2．1．1TIA与脑卒中：脑卒中是APS最常见、最严重的并发症，可发生于任何脑动脉供血区域，最多见于大脑中动脉闭塞引起的脑缺血。脑缺血可以是暂时性或永久性的，TIA可表现为反复出现的一过性黑蒙，短暂性感觉异常，运动无力及眩晕。TIA可反复发生，并常常于数周或数个月之后发生脑梗死。

    APS患者脑卒中的发病率很高，在欧洲一项纳入1000例APS的研究(Euro-PhospholipidProjectGroupstudy)发现，在APS患者中脑卒中的发生率为19．8%，TIA为11．1%，约50%有动脉栓塞病史的APS患者表现为TIA或脑卒中。

    目前普遍认为年龄小于45岁的脑卒中患者中，超过20%与APS相关。在脑卒中患者中，aPL阳性的患者比阴性者发病年龄更轻，且女性患者比例更高。然而，aPL作为心血管疾病的危险因素，其与脑血管疾病的关系存在争议，部分学者认为aPL与脑血栓事件的发生无相关性。

    其原因可能是由于研究方法不同导致：大部分研究只包括aPL的基本检测，不包括狼疮抗凝试验；另外，纳入试验的患者没有满足目前APS的分类标准。

    2．1．2脑静脉窦血栓形成：aPL出现是脑静脉窦血栓形成的一个重要的因素。通常aPL阳性患者较阴性者脑静脉窦血栓的发病年龄更轻，受累面积更广泛，更易有脑深部静脉受累，偏头痛发生率更高，脑影像学研究更易观察到病灶。

    2．2头痛与偏头痛：

    头痛是APS患者最常见的症状之一。可表现为典型的间歇性头痛，也可为持续性剧烈的偏头痛。由Cervera等组成的欧洲磷脂项目组研究了1000例APS患者，其中202例(20．2%)有偏头痛。

    2003年Hughes胡建议将aPL检测作为偏头痛和经常性头痛常规性检查。Hughes提出的证据之一是：APS相关的偏头痛患者经过抗凝治疗后临床改善显著。但有关偏头痛和aPL之间是否存在相关性仍然存在争议。

    Sanna等研究323例系统性红斑狼疮患者后发现，虽然这些患者的头痛发生率与普通人群头痛发生率相同，但头痛患者aPL阳性率明显高于非头痛人群。aPL阳性的偏头痛患者多无头痛的家族史，但视网膜病变和偏身感觉障碍的发生率较高。

    然而有学者认为两者间无相关性。导致争议产生的部分原因可能是偏头痛和TIA可出现相似临床表现，从而给鉴别带来一定困难。对于APS头痛，予以镇静剂或止痛药治疗，其治疗效果通常并不理想，但行抗栓治疗后，头痛症状往往能得到明显改善。

    2．3眼综合征

    15%～88%的APS患者存在眼部症状。PAPS和SAPS患者均可能表现视神经损害，这是导致患者失明的主要原因。PAPS常见单侧视神经病变，而SAPS则多见双侧视神经损害。一过性黑朦是APS最常见的眼部表现之一，其可以提示存在脑缺血可能。在aPL的损伤机制中眼睛前房很少受累，可出现轻度眼部受累：例如结膜炎、角膜炎、干眼症的报道。有极少数关于葡萄膜炎和巩膜炎的个案报道。

    APS相关的特征性眼部病变特征为：发生于50岁以下患者的、没有明确危险因素的视网膜动脉或静脉栓塞，其可以导致严重的后果。静脉栓塞性视网膜病变以及其他神经系统相关的眼部症状与aPL阳性有关，以aCL—IgG阳性常见。

    播散性血管闭塞性病变是视网膜疾病的严重形式之一，其往往导致视网膜中央动脉或视网膜中央静脉阻塞，这种病变也与aPL的参与有关。

    所以对于不明原因的视网膜动静脉血栓形成，以及不典型的眼部病变，尤其是青年人，应该考虑APS的可能性。

    2．4癫痫

    缺血性脑实质损伤会导致癫痫病灶的发展。Cervera等[91报道，在1000例APS患者中癫痫患病率为7．0%。Shoenfeld等‘153对538例APS患者的队列研究发现癫痫患病率是8．6%。研究还发现，SAPS患者中癫痫的发生率较PAPS更高(分别为13．7%和6．0%，P<0．05)。

    癫痫是脑缺血的症状之一，aPL阳性患者的癫痫也可能是由缺血性事件所导致。aPL与癫痫的相关性在1985年首次报道。

    aCL与癫痫明显相关，它可以引起血栓性和非血栓性神经免疫的直接损伤，加速系统性红斑狼疮的恶化。抗β2-GPl是分析抗磷脂抗体的重要辅助因子，也是一个***的自身抗原。

    研究表明aPL还可以通过直接作用于神经末梢而破坏神经功能，通过抑制γ-氨基丁酸介导的氯离子通道而降低癫痫发作的阈值。癫痫的亚临床表现(脑电图异常)可见于各种年龄阶段，且可出现各种形式的异常脑电图表现。其中theta慢波最常见，也可出现较严重的delta波异常。

    2．5记忆力减退和痴呆

    记忆力减退也为APS患者的常见主诉，部分患者如果不及时治疗将发展到广泛脑梗死，并出现严重的磁共振异常，最终发展为多发梗死性痴呆。多发梗死性痴呆是脑部小血管受累为主的慢性、复发性或进展性缺血事件。APS患者中多发梗死性痴呆的患病率为2．5%。

    Gomez-Puerta等分析了30例APS相关性的老年痴呆患者，其中47%为PAPS，30%有系统性红斑狼疮和23%有狼疮样综合征，37%有脑卒中，33%有Sneddon综合征。APS的痴呆患者最常见的临床表现包括记忆力减退、注意力不集中、判断力下降以及语言障碍。

    磁共振成像显示梗死灶有利于多发梗死性痴呆的诊断，其特点包括：常为双侧受累，多部位受累(>1个梗死灶)，常累及优势半球前叶或内侧的边缘结构。

    认知功能障碍及其他神经系统表现的基本病理生理基础可能与脑血流量减少或aPL对神经功能的直接影响有关。与头痛相似，经过抗凝治疗后患者症状可以得到缓解。

    2．6舞蹈症和其他运动障碍性疾病

    舞蹈症是一种罕见的APS的表现，其发病率约为1．3%。舞蹈症可见于系统性红斑狼疮患者，其与aPL阳性有较强的相关性。舞蹈症也可见于PAPS，其中许多为儿童。

    Cervera等研究了50例APS患者，其中6例在口服避孕药后出现了舞蹈症，4例在妊娠和生产后发生舞蹈症，可见APS相关的舞蹈症可能与体内雌激素水平有关。APS患者出现持续存在的舞蹈症时，aPL相关的纹状体缺血性梗死可能是其病因。aPL可以破坏脑白质和基底节结构，从而导致了APS患者出现运动障碍症状及MS样综合征。

    2．7其他神经系统表现

    2．7．1Sneddon综合征：Sneddon综合征是指TIA、脑卒中等中枢神经系统症状伴有皮肤网状青斑，其aPL阳性率的报道为0～85%不等。

    2．7．2MS和MS样综合征：aPL阳性的APS出现多种与MS相似的表现(MS样综合征)，以复发一缓解型最多见。据报道MS样综合征与aPL有关，但aPL阳性对于MS样综合征与MS的鉴别诊断缺乏特异性。Paran等认为诱发电位对两者的鉴别有一定提示作用。

    2．7．3脊髓病变：脊髓病变是一种罕见的APS表现，发生率不到1%。从儿童到80岁均可能发生，以逐渐加重的运动神经功能障碍伴感觉神经及自主神经功能障碍(括约肌功能障碍)为特点。其发病机制涉及aPL对脊髓磷脂的直接损伤及血栓所致的缺血性损伤。

    2．7．4吉兰一巴雷综合征：吉兰一巴雷综合征患者血清aPL的靶抗原是髓鞘的重要组成部分，亦是其他自身免疫性疾病的自身抗原。吉兰一巴雷综合征患者可以产生针对各种磷脂和核抗原的自身抗体。

    2．7．5周围神经病变：周围神经系统的受累在APS中比较罕见，其发病机制包括免疫机制和血管机制。炎性反应和神经损伤可能是由于抗体或免疫复合物沉积，或血管炎或血栓形成所引起。

    2．7．6精神症状及短暂性全面性遗忘：抑郁症和精神病与aPL相关。研究推测自身抗体(尤其是aPL)可能提示对抗精神病药物治疗反应欠佳。短暂性全面性遗忘是指突发的不明原因的记忆障碍，据报道也与aPL存在相关性。

    3治疗

    目前APS的治疗尚无标准化治疗方案。由于APS的主要临床表现都与血栓形成直接相关，因此其首要治疗为长期的抗血小板和抗凝治疗。阿司匹林、肝素和华法林仍然是APS治疗的基石。建议APS患者的治疗方案如下：

    （1）对静脉栓塞及首次发生动脉栓塞(脑卒中)患者的治疗目标：国际标准化比率(INR)为2．0～3．0；

    （2）对于复发患者采用华法林维持更高INR，为3．0～4．0；

    （3）恶性型APS的治疗可使用肝素、糖皮质激素静脉冲击治疗、血浆置换、静脉免疫球蛋白或利妥昔单抗治疗；

    舞蹈症及横贯性脊髓炎可使用静脉糖皮质激素治疗。研究认为APS患者的血栓形成和脑卒中的风险远远超过抗凝引起的出血风险。所以在积极抗栓同时，对患者个体的治疗应当依据血栓栓塞事件的严重程度、其他的高凝因素、潜在的出血并发症等危险因素而综合考虑。

    关于采用其他药物替代华法林的研究认为：凝血酶抑制剂、他汀类药物、血管紧张素转换酶(ACE)、腺苷摄取抑制剂、羟氯喹、抗疟药可能是对APS患者有效的药物。

    综上所述，APS是公认的、严重但可治疗的、能导致神经系统疾病的一种综合征，因此早期诊断至关重要。目前临床医生对APS的了解还有限，因此，应仔细询问患者血栓事件病史，个性化评估患者的风险，密切监测导致高凝的危险因素。同时，还应该进行更大规模的前瞻性抗磷脂综合征的研究，从而有效地指导临床工作。