8p11骨髓增殖综合征(EMS)是一种少见的非典型骨髓增殖性疾病(aMPD)，它的特点有：是一种伴有嗜酸性粒细胞增多的骨髓增殖性肿瘤；多数为合并T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病的淋巴结病；通常进展为急性髓系白血病(AML)；易位和互换发生于8p11染色体。

     患者同时有髓系和淋巴系增生，提示病变起源于造血干细胞，其骨髓和外周血及淋巴组织中的淋巴细胞均可检测到相同的染色体易位，也证明病变起源于造血干细胞，因此EMS也称为干细胞白血病/淋巴瘤综合征(SCLL)、非典型慢性髓系白血病、慢性粒一单核细胞白血病(CMML)、侵袭性骨髓增生综合征非特指型以及伴有嗜酸性粒细胞增多的T淋巴母细胞淋巴瘤等。现将近年来对于EMS的研究进展进行综述。

1EMS发病情况及临床表现

     EMS早在二十世纪七八十年代就有报道，但是那时对于此病的细胞遗传学机制和分子学特性尚不清楚。1977年，Manthorpe等报道了1例外周血嗜酸性粒细胞增多、骨髓粒细胞增多合并T-淋巴母细胞淋巴瘤患者。1979年，Kjeldsberg等报道了3例合并纵隔淋巴母细胞淋巴瘤的患者，后进展为AML。

     Catovsky等于1980年报道了7例表现为嗜酸性粒细胞增多合并前体T或B细胞白血病/淋巴瘤的患者，其中3例骨髓检查证实为髓系肿瘤。

     后来Abmzzo等1992年报道了3例伴有嗜酸性粒细胞增多的T细胞淋巴瘤，这些患者随后发展为AML或骨髓增生异常综合征(MDS)/骨髓增殖性肿瘤(MPN)，其中1例患者用传统细胞遗传学方法检测到了t(8；13)染色体异常。“8p11EMS”这个定义是由Macdonald等在1995年的一篇综述中正式提出的。

     2008年WHO将它划分为造血组织和淋巴系统肿瘤，至此EMS被定义为“伴有成纤维细胞生长因子受体1(FGFRl)基因异常的髓系和淋巴系肿瘤”，归人“伴有嗜酸眭粒细胞增多及PDGFRA、PDGFRB或FGFRl异常表达的髓系和淋巴系肿瘤”。

     EMS可发生于任何年龄，男性稍多于女性。就诊时多表现类似慢性粒细胞白血病(CML)，或类似CMML，或以淋巴结肿大就诊，或因上呼吸道梗阻就诊。有的患者初诊时因红系明显增生而诊断为真性红细胞增多症(PV)，也有在急变期或在常规体检时发现白细胞增高而就诊者。

     因此，临床上主要应与CML、CMML、PV等MPN以及淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(LBL)等相鉴别，鉴别依据主要为EMS多伴有嗜酸粒细胞增多及发生于8p11染色体上的FGFRl的基因突变。

     此外，EMS还应与慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)鉴别，2008年WHO提出应重视CEL中伴有PDGFRA、PDGFRB或FGFRl重排的髓系/淋系肿瘤伴嗜酸粒细胞增多，将无这些异常但有其他克隆性异常的CEL定义为CEL不另分类(CEL．NOS)。

     主要临床表现为高代谢症状、发热、疲乏无力、体质量下降、盗汗等。实验室检查特点有：

     (1)多数患者外周血白细胞显著增高，有不同程度的核左移，并可见不等量的原始细胞，一般少于5％，部分在急变期就诊的患者外周血可见多量的原始细胞。

     (2)中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)积分在多数患者中降低。

     (3)嗜酸性粒细胞增多，见于90％以上的患者，并可见幼稚的嗜酸性粒细胞，骨髓中也有明显的嗜酸性粒细胞浸润，一般无嗜碱性粒细胞增多。

     (4)骨髓中髓系细胞增生，可见各阶段的粒细胞，有或无嗜酸性粒细胞增多，在某些病例，尤其是伴有t(8;9)者中可见到血小板减少和单核细胞增多，很像CMML，有的患者红系细胞明显增生以致诊断为PV。

     (5)很多患者会发生淋巴结病，淋巴结活组织检查通常提示LBL，大多数为T细胞来源，也可为B细胞性，并可伴有髓样化生，少数也可以为粒细胞肉瘤，有些无淋巴结病的患者可表现为急性B淋巴细胞白血病(B—ALL)或CML样MPD。约60％患者有肝脾大。

     EMS病程与CML相似，经过慢性期和急变期。在慢性期以髓系细胞增生为特征，但仍可分化成熟，骨髓中原始细胞<5%。如无有效治疗，患者很快进展到急变期。

     目前无法准确预测慢性期的持续时间，大多数患者会在诊断1～2年内疾病进展，中位转化期是6～9个月左右，这与CML有很大不同，后者的慢性期多在2～7年。此病可进展为急性白血病，通常为髓系或混合细胞来源，少数为T或B细胞来源。

     即使给予强烈化疗，此病的预后也很差，少数接受了造血干细胞移植的患者可以维持长期缓解状态，EMS若不接受造血干细胞移植，中位生存期为12个月。EMS在急变过程中常出现其他核型改变，最常见的是+21。总之，EMS是一种少见的预后较差的恶性血液系统疾病。

     2EMS分子生物学特点

     在分子水平，所有的患者都有包括发生于8p11染色体上的FGFRl基因突变，突变包括10种易位和1种基因插入，这些突变打破了FGFRl和一些伙伴基因的正常表达，导致了新的融合基因和嵌合体蛋白的出现，后者包括N-末端伙伴基因的一部分和FGFRl基因的C-末端，最早发现且最常见的伙伴基因是位于13q12染色体上的ZNFl98基因，融合基因的产生导致其表达产物的酪氨酸激酶活性组成性激活。

     这些不同的伙伴基因可以帮助FGFRl形成二聚体并激活，FGFRl酪氨酸激酶的活化在EMS的发病中起重要作用，导致参与肿瘤形成的下游信号通路的激活。

     现已知FGFR1通过多种信号转导途径调节细胞的生长、分化和凋亡过程，这些途径包括Ras-MAPK、P13K、PLC-γ和JAK-STAT，它们是FGFRI基因的天然磷酸化靶标，在ZNFl98-FGFRI阳性表达的细胞株中可以检测到被磷酸化，从而导致肿瘤发生。

     3EMS的治疗进展

     EMS是一种少见的恶性程度高的血液系统恶性肿瘤，尚无理想的治疗方案，从已有的报道来看，与CML相似的是，化疗无法彻底清除恶性克隆。除了造血干细胞移植外，其他治疗方法大多不能阻止疾病进展，常规化疗可能暂时有效，但很快复发，大多数患者会死于持续存在的疾病或在复发后1．5年内死亡。目前异基因造血干细胞移植是唯一有希望使EMS患者获得长期缓解的治疗手段。

　3.1化疗

     EMS的化疗方法很多，在慢性期用羟基脲治疗虽可使脾脏缩小，但不能消除其染色体异常，患者很快进入急变期。此外，联合化疗如治疗ALL、AML、MPN的方案，以及治疗非霍奇金淋巴瘤的方案如CHOP、Hyper-CVAD等也常被应用于EMS，但是，这些方法都不完善，最多取得部分缓解(PR)或未缓解(NR)，或达到短期的临床缓解而有持续性的细胞遗传学异常。

     有报道1例患者进展为B-ALL，接受了ALL的化疗方案，从而重新回到了慢性期，然而骨髓里仍有t(8;13)阳性细胞，第二次慢性期持续了4年，随后因疾病复发死亡。

     有报道在48例EMS患者化疗后27%达到完全临床缓解，45%达到PR，28%无反应，随访时间0～156个月(中位随访期11个月)，生存期2个月～5年，部分患者死于治疗相关的并发症，临床随访45例患者，其中64%死于此病，20%带病生存，16%无病生存，总生存时间为15个月。

     这45例患者中14例(31%)接受了骨髓或干细胞移植，其中12例(27%)是在急变后做的，2例(4%)是在急变前做的，急变后患者接受移植后的中位生存期为24个月(6～46个月)，与之形成鲜明对比的是，没有接受移植患者的中位生存期是12个月(0～60个月)。总之，EMS急变后用急性白血病的化疗方案治疗效果差，虽可使患者回到慢性期，但很快复发，且复发后疗效更差。

     3．2干扰素(IFN)的应用

     用IFN-γ治疗虽可达到持续数月的部分细胞遗传学缓解，但也不能消除异常克隆。Macdonald等观察了1例EMS患者接受IFN联合阿糖胞苷的治疗方案后达到了细胞遗传学缓解，然而随后进展到了AML。

     Manthorpe等报道了1例42岁女性患者单用IFN-α(300万U每周3次)达到血液学和分子生物学缓解，随访2年仍然生存，在应用IFN后3个月，患者感觉吞咽困难缓解，6个月后，血常规正常，无浅表淋巴结肿大，骨髓中无幼稚细胞，8个月后达到分子生物学缓解，他们认为IFN在治疗早期EMS时可能有效。IFN在EMS治疗中的作用尚需进一步的研究来验证。

     3.3靶向治疗

     迄今为止，还没有像CML那样有理想的靶向治疗药物应用于EMS。体外实验提示有t(8；22)异常的患者体内异常的融合基因对伊马替尼不敏感，因此诞生了一系列的其他一些小分子复合物用于靶向治疗EMS，如PKC412(midostaurin)、SU5402以及TKl258，其他小分子靶向药物，如SU5404、SU6668、PDl73074，它们可以靶向绑定于FGFRIATP区域，特异性抑制ZNFl98-FGFRl转化的细胞的生长。

     靶向ZNFl9-FGFRl融合基因的小分子酪氨酸激酶抑制剂的出现为治疗EMS带来了希望。Chen等研究发现小分子酪氨酸激酶抑制剂PKC412能有效地抑制ZNFl98-FGFRl的酪氨酸激酶活性及信号转导途径中受体的活性，它能抑制转染了ZNFl98-FGFRl的Ba／F3细胞的增生。

     此外，PKC412治疗ZNFl98-FGFRl介导产生疾病的老鼠，发现可延长其存活期。Chen等还用PKC412治疗了1例t(8;13)(p11;q12)的患者，发现同样能延长患者生存期。

     两个个案分别报道了用PKC412和索拉菲尼治疗EMS，但是都没能提供能够确实降低FGFRl基因表达的证据。TKl258是一种多靶向酪氨酸激酶抑制剂，在I期临床研究中，发现它能治疗很多种恶性肿瘤，而且能抑制STATS的磷酸化，Chase等研究发现TKI258能抑制ZNFl9-FGFRl转染的Ba／F3细胞株的酪氨酸激酶活性，促进细胞凋亡，并能强烈抑制EMS患者细胞爆式集落单位的形成，体外实验已证实TKl258有活性。

     ponatinib(AP24534)是一种口服的能够抑制多种蛋白表达如ABL、FGFRl、FLT3、KIT和PDGFRA等的靶向药物，已经被应用于包括CML和bcr-abl阳性ALL的临床试验。Chase等应用细胞株和原代细胞观察了ponatinib的作用，与对照组相比，对于转染了ZMYM2-FGFRl和BCR-FGFRl的Ba/F3细胞株。

     以及FGFRlOP2．FGFRl阳性的KGlA细胞株（从5例EMS患者的骨髓中培养出来的原代细胞），用ponatinib处理后细胞存活率明显降低，克隆性增生被抑制，在其中1例患者中，ponatinib减少了FGFRl融合基因的表达，进一步研究提示ponatinib可以诱导凋亡、抑制FGFRl蛋白及其底物的磷酸化。

     这些结果说明小分子酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗EMS患者ZNFl9-FGFRl融合基因是可行的，但是它们中还没有一个正式被应用于临床。随着分子生物学、蛋白质组学及基因组学的发展，相信会有更多应用于EMS的靶向药物被发现，靶向治疗仍是近期包括EMS在内的恶性血液疾病的研究热点。

     3.4造血干细胞移植(HSCT)

     迄今为止，只有HSCT可使患者达到完全缓解。从以往的研究来看，在EMS患者中进行的HSCT包括同胞全合、非血缘全合、非血缘部分相合、脐带血移植等，自体干细胞移植由于其复发率高的问题，在EMS中应用不多。

     Kim等报道了一例患者诊断为EMS后接受了化疗(阿糖胞苷、柔红霉素、长春新碱和**)，接下来该患者接受了异基因HSCT，骨髓染色体证实转化为正常核型46，XY。

     Goradia等报道了1例39岁患者确诊为EMS后，接受了2.5个疗程的Hyper-CVAD方案化疗，效果不佳，后接受了Lasonregimen计划(为成年人ALL制定的包括5个阶段的化疗计划：诱导化疗、早期强化治疗、中枢神经系统白血病预防和维持治疗、晚期强化治疗以及巩固治疗)，患者达到了一个较理想的PR，接下来该患者接受了HLA全合同胞异基因HSCT，移植后发生了皮肤的排异及深部静脉血栓，移植后2个月白血病在髓内及中枢内复发，最终于确诊14个月后死亡。

     最近的1例报道是Dolan等1251治疗的1例8岁EMS患者，因反复发热、末端肢痛、皮疹4个月就诊，抗生素治疗效果不佳，并出现血小板和白细胞增多、心包积液，用羟基脲治疗后效果不佳，后接受了1名无关供者的干细胞移植，虽然出现过移植相关并发症，但是该例患者目前已知无病生存4.5年。

     迄今最详尽的1例是由Larosa等报道的1例复发的EMS患者进行的双脐带血(doublecordblood)移植，这是1例患者于2004年因“脾脏和外周淋巴结累及(病理学证实为表达B细胞的T细胞表型)，乳酸脱氢酶(LDH)水平及外周血白细胞增高”而就诊的37岁患者，在其骨髓和淋巴结中均检测到了t(8;13)(p11;q12)染色体易位，分子生物学方法检测到了融合转录本ZNFl98(FIM)-FGFRl的存在，此例患者接受了4个疗程的ACBVP方案化疗(**、长春地辛、多柔比星、博来霉素、环磷酰胺)，3个月后达PR。

     此患者接受了双脐带血移植(两份脐血干细胞分别是4/6及6/6相合)。预处理方案包括氟达拉滨联合环磷酰胺及分割全身照射(TBI)，移植后证实CBUl和CBU2的成活率分别为35％和74％。移植后没有产生>2级的毒性，中性粒细胞植活(>1×109/L)时间为+40d，血小板植活(>50×109/L)时间为+30d，随访5年未发生明显急性及慢性移植物抗宿主病(GVHD)，此患者在移植后12个月重返工作岗位，在+360d时检测到完全分子学缓解，且一直维持完全缓解。

     他们认为部分相合的双脐血干细胞移植与单份脐血干细胞移植相比，预后更好，复发风险小，移植物抗白血病(GVL)效果好，原因可能是由于两份CBU中HIADRBl相合，干细胞移植后早期淋巴细胞恢复与显著的GVL效应而无伴随的GVHD有关，早期淋巴细胞恢复降低了白血病复发风险，从而提高了生存率。

     4结语

     EMS是一种少见的预后较差的恶性血液系统疾病，发病年龄跨度较大，容易误诊、漏诊，诊断需要结合分子生物学技术，另外诊断EMS时需分清疾病的分期(慢性期或急变期)，目前EMS的预后仍较差，单纯依靠化疗效果较差，虽然很多实验室和临床试验数据提示新的靶向药物对于EMS的治疗极有应用前景，但尚未正式应用于临床，目前能够有希望治愈EMS的手段仍为骨髓或外周血干细胞移植，但移植后复发仍是困扰人们的一大难题，如何优化移植方案、兼顾移植后GVL效应及GVHD预防，仍值得进一步探讨。