骨髓增生异常综合征是一组由于造血干/祖细胞水平损伤而产生的获得性克隆性疾病，以无效造血和易转化为急性白血病为特点。目前骨髓增生异常综合征进展的分子机制仍不十分明确，造血干细胞移植仍是唯一根治手段。

    第54届美国血液学会（ASH）年会中，针对骨髓增生异常综合征报道了大量最新的分子发病机制以及包括造血干细胞移植在内的治疗方面的研究进展。这些进展为今后临床治疗骨髓增生异常综合征提供了新的思路和更好的选择。

    1 分子发病机制

    尽管骨髓增生异常综合征的分子发病机制目前仍未明确，但该病对DNA甲基转移酶抑制剂显示出独特的敏感性，表明表观遗传学异常在该病的发病机制中起着至关重要的作用。近年来，随着基因检测技术的飞速发展，骨髓增生异常综合征中突变的基因相继被发现。

    目前在骨髓增生异常综合征基因组检测中发现的突变基因包括：DNA胞嘧啶甲基化的相关基因（TET2、DNMT3A等）、组蛋白翻译后修饰的相关基因（ASXL1、EZH2等）、DNA胞嘧啶残基以及组蛋白尾巴修饰的相关基因（IDH1/2等）、mRNA前体剪接的相关基因（SF3B1、SRSF2、U2AF1、ZRSR2等）等。

    然而这些突变的基因哪些是原发性骨髓增生异常综合征的始动因素，哪些是骨髓增生异常综合征发病造成的必然结果以及这些突变的基因对骨髓增生异常综合征的预后造成怎样的影响还未完全确定。本届ASH年会中报道了很多关于这一问题的相关探索研究。

    ASXL1基因突变在骨髓增生异常综合征患者中极为常见，Abdel-Wahab等利用小鼠杂交生育成功获得两种敲除了ASXL1基因的小鼠模型，结果显示这种小鼠模型和相同年龄的健康对照组小鼠相比，白细胞不断减少，与此同时均发生了贫血。

    这和小鼠模型的髓外造血有关，并且该模型提供了网织红细胞以及巨核细胞发育不良的形态学证据，这些都和人类骨髓增生异常综合征的发生发展相似。

    鉴于人类骨髓增生异常综合征中TET2突变和ASXL1突变常同时存在，研究人员进一步制造了同时敲除这两种基因的小鼠模型，结果显示和单基因敲除的小鼠模型相比，该小鼠模型髓系造血完全无效，小鼠的死亡速度更快。

    该研究结果揭示了ASXL1缺失的小鼠机体形成无效造血，造血祖细胞增加，更易发展为白血病并且形态学上类似于人类骨髓增生异常综合征。

    Galili等发现Didol的突变和家族性骨髓增生异常综合征发病相关。骨髓增生异常综合征患者中只有不到一半的患者体内存在一种已知频发的包括基因缺失或增加的常见基因突变，并且这些基因突变往往都不是骨髓增生异常综合征所特有的。

    该研究小组以一个9同胞兄妹中3人患伴有del（20）的骨髓增生异常综合征家族为研究对象，通过Sanger序列研究发现，Didol突变存在于该家族所有患有骨髓增生异常综合征的成员体内，健康成员体内不存在，而且其他伴有del（20）的骨髓增生异常综合征患者也不存在该基因突变。这些表明Didol有可能会导致骨髓增生异常综合征。

    7号染色体为单倍体以及7号染色体长臂缺失是骨髓增生异常综合征最常见的核型异常，有研究表明伴有del7/del7q异常的骨髓增生异常综合征患者预后往往较差。

    Hosono等利用全基因测序的方法对伴有7号染色体异常的患者进行了突变筛选分析，结果表明7号染色体异常的患者中存在多种基因突变，包括U2AF1、TET2、TP53、SETBP1、RUNX1、EZH2等。

    这些突变基因中有些是del7特有的基因突变，有些则是LOH7的常见基因突变（如EZH2），而剩下的一些突变基因则和7号染色体异常没有关系。

    Bejar等对200多例骨髓增生异常综合征患者进行了研究，其中一部分接受去甲基化药物治疗，一部分接受造血干细胞移植。每组患者中有超过90%可以检测到常见的基因突变。

    第一组中存在ASXLI （39% ）、SF3B1 （24% ）、TET2 （23% ）、RUNXI（19%）、SRSF2（18%）、DNMT3A（15%）突变；第二组中存在ASXL1（25% ）、TP53（22% ）、DNMT3A（17% ）、RUNXI（14%）、剪接子（SF3B1、U2AF1、SRSF2、ZRSR2共37% ）突变。

    结果显示，突变频率较低的基因预后较好或者对预后没有明确影响，而那些突变频率较高的基因往往不利于预后（尤其是TP53突变），研究组正在进行进一步的分析以确定不同的突变适合采用哪种针对性治疗。

    Thol等分析了1996年至201 1年间339例接受造血干细胞移植的骨髓增生异常综合征或继发性AML患者，其中U2AF1、SRSF2、SF3B1的突变率分别是4.1%、9.4%、5.3%（其中2例患者存在SRSF2和SF3B1同时突变），患者之间的其他影响因素基本相似（如性别、移植前治疗等）。

    研究结果表明U2AF1突变型的患者干细胞移植后的预后较差，患者的复发率较高，U2AF1可能是预测骨髓增生异常综合征预后的基因型之一。

    在骨髓增生异常综合征患者体内存在大量突变共存的模式，关于这些突变发生的精确时间和突变次序对表型的影响仍在不断研究中。

    此外，大量有关突变基因对治疗的指导意义的研究正在进行中，我们期待这些研究能够为临床治疗骨髓增生异常综合征提出新的指南。

    2 临床药物

    骨髓增生异常综合征的药物治疗包括免疫抑制剂和免疫调节剂（环孢素、类固醇等）、抗甲基化药物（阿扎胞苷、地西他滨等）、组蛋白去乙酰化酶抑制剂HDAC、螯合剂等。尽管这些药物已经被应用于临床治疗，但由于均未能获得持久疗效，因而造血干细胞移植仍是骨髓增生异常综合征唯一的根治手段。

    近年来，随着骨髓增生异常综合征分子发病机制研究的进展，临床治疗药物也在探索中前进。Caceres等报道的体外实验表明，cenersen（一种靶向抑制p53的新药）可以有效恢复伴有del（5q）骨髓增生异常综合征的促红细胞生成功能，实验小组正在对eenersen联合**的治疗方案做进一步的临床试验。

    Platzbecker等报道了由德国骨髓增生异常综合征研究组进行的3+3剂量序贯递增Ⅰ期临床试验结果，该试验对象为高危骨髓增生异常综合征患者、高危AML患者以及伴有del（5q）细胞遗传学异常的患者。

    试验旨在确定使用阿扎胞苷（75 nag/m ,5 d）治疗后紧接着使用来那度胺连续治疗14 d,剂量递增至25rag治疗过程中的剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）。结果表明阿扎胞苷和来那度胺的序贯治疗有可能成为未来高危骨髓增生异常综合征患者的一线治疗方案。

    3 造血干细胞移植

    尽管造血干细胞移植是治疗骨髓增生异常综合征的唯一根治手段，但移植所造成的高非复发死亡（NRM）率、移植物抗宿主病（GVHD）、免疫功能低下等并发症降低了最终的整体治疗效果。年龄、合并疾病以及患者的危险分层这三个主要因素又限制了接受移植的主体人群数量。

    细胞遗传学的发展使得IPSS细胞遗传学分类在此基础上得到完善，修订后的IPSS强调了更多的预后信息。应用新的评分系统为弗雷德哈钦森癌症研究中心接受移植的1042例骨髓增生异常综合征患者进行评估，结果显示细胞遗传学预测结果为非常好、好、中等、差、非常差的患者3年OS率分别为46%、46% 、41%、37%和8%.

    此外，尽管未在移植的背景下发现这些分子的异常（如SF3B1、EZH2、ASXL1、RUNX1、ETV6），但这些异常的分子帮助了预测，使我们有可能提高选择患者以进行造血干细胞移植的能力。

    大量不同的预处理方法如降低强度预处理（RIC）和非清髓性方案（NMA）的出现，使得不同预处理疗效的比较以及预处理方案的选择更加复杂，也在造血干细胞移植进展中起到了关键作用。

    除此之外也出现了如T细胞去除无关供者造血干细胞移植，使得移植供者的选择更加广泛。Chung等报道了去除T细胞的无关供者的造血干细胞移植研究，85例进展型骨髓增生异常综合征/骨髓增生异常综合征继发的AML患者接受了去除了供者T细胞的无关供者干细胞移植。

    结果显示，100 d 2——4级GVHD（aGVHD）的累积发生率为19%（95%CI为11% ——28%），1年aGVHD的累积发生率为28%（95%CI为18%——38%）。

    3——4级aGVHD的100 d累积发生率为9.4%（95% CI为4.3% ——17.0%），1年累积发生率为16%（95% CI为9.4%——25.0%）。2年和5年的OS率分别为53%（95%CI 为43%——63%）、44%（95% CI为31% ——52%），2年和5年的无复发生存率分别为46%（95% CI为36% ——57% ）、41%（95% C1为31%——52%）。

    IPSS显示高危的患者OS率相对低危患者较差，分别为43%（95% CI为32% ——60% ）、64%（95% CI为49% ——82%）（P=0.08）。同样，移植前未达到CR/RCy2的患者0S率也较低。

    该研究表明，即使是在不相配的无关供者情况下，去除T细胞的造血干细胞移植仍可以维持较低的急/慢性GVHD发生率，获得持久缓解和长期生存。

    而这种方法在IPSS显示低危以及移植前获得CR/RCy2的患者中疗效更加显著。移植后复发是造血干细胞移植的最主要限制，一旦复发再次实现持久缓解的概率很小。

    目前仍没有明确的解决办法，人们正在探索包括移植后维持治疗、减少供者嵌合体等预防止疗的最佳方案。

    综上所述，骨髓增生异常综合征分子发病机制的探索对疾病预后的预测、治疗方案的选择及发展有至关重要的作用。尽管目前少数患者通过密集化疗可以获得长期缓解，在可预见的将来移植治疗仍然是唯一有真正疗效的治疗模式。

    在分子机制进一步发展的基础上，我们需要在移植过程中整合疾病发病机制、靶向治疗等新知识以保证在低毒性和高生活质量的前提下治愈患者。