背景

    重症联合免疫缺陷是一组可遗传的、存在细胞和体液免疫缺陷的异质性疾病。许多重症联合免疫缺陷患者存在未阐明的淋巴细胞激活障碍。

    方法

    我们在来自北克里家系4个家族的4例患者中进行了遗传学研究，这些患者有重症联合免疫缺陷的临床特点（包括在B细胞和T细胞计数正常时早期发作的严重病毒、细菌与真菌感染）。采用全基因组纯合子定位技术辨别出了8号染色体上的1处候选区域，对该区域内所有基因进行了测序。还对免疫细胞群、激活后的信号转导以及效应器的功能进行了研究。

    结果

    这些患者均存在低丙球蛋白血症或无丙种球蛋白血症，其外周血B细胞与T细胞几乎均为幼稚表型，没有调节性T细胞与γδT细胞。所有患者均携带编码IκB激酶2（IKK2,也称为IKKβ）的IKBKB外显子13 上的纯合子重复（c.1292dupG），这导致IKK2[IKK核因子κB （NF-κB）通路的一个组分]表达的丢失。这些患者的免疫细胞对经T细胞受体、B细胞受体、Toll样受体、炎性细胞因子受体及丝裂原（激活）的**反应受损。

    结论

    人类重症联合免疫缺陷的一种类型以淋巴细胞发育正常、而IKK2功能丢失为特征。IKK2缺陷可导致多种免疫细胞对激活信号的反应受损，引起临床相关的获得性与天然免疫缺陷。虽然小鼠胚胎中Ikk2缺陷是致死性的，但我们的观察提示，人类中IKK2-NF-κB信号转导具有更为局限的、独特的作用。