随着生活水平的提高，冠状动脉性心脏病的发病率近年来呈增长趋势。再生的血管很大程度上改善心肌的供血，从而缓解疾病的进展。到目前为止，无论是在体内还是体外的研究中，促血管生成的细胞因子诱导血管再生大多是利用单一的血管生成因子。它的疗效还是有限的。近年来，对血管再生基因治疗的研究为缺血性心脏疾病的治疗提供了新的方向。随着基因工程的开展，基因重组技术与基因芯片技术的发展为血管再生在基因水平的研究创造了良好的基础，文章就血管再生的基因治疗进行综述。

    血管再生指的是从业已存在的血管上长出新的血管，其机制有出芽、内滋式生长和内皮细胞的插入。在某些应激的情况下，如缺血缺氧、内皮细胞损伤等，内源性的促血管生成细胞因子水平上调，内皮细胞被刺激而促使血管生成。多年来，人们对外源性技术促进血管再生进行了大量的体内和体外研究，促血管生成因子直接促进血管再生，改善血供，在临床试验中的安全性已经被反复验证，但其实际应用有限，一方面因为细胞因子的表达时间短，难以维持一定数量的有效血管；另一方面，促血管生成因子治疗缺血性心脏病价格昂贵，不利于临床的大规模推广。基于基因重组技术的发展和对促血管生成因子信号通路研究的深入，基因治疗为血管再生提供了一个新的方向。基因治疗产品使细胞产生内源性的目的蛋白或多肽，从而发挥特异的生物治疗作用。现已发现的促血管再生的基因主要包括血管内皮生长因子（VEGF）基因，成纤维细胞生长因子（FGF）基因，肝细胞生长因子（HGF）基因，血管生成素（ANG）基因， 缺氧诱导因子（HIF-1）基因等，抑制血管再生的基因包括Notch信号基因，p53等。血管再生促进因子和抑制因子的平衡决定了在组织中观察到的血管生成的净效应。

    1 血管内皮生长因子

    VEGF是公认的促血管再生的细胞因子，是一种潜在的细胞激动剂，可以刺激内皮细胞增殖和迁移，增加正在形成的毛细血管的通透能力。通过易化细胞中蛋白质的外渗形成一种基质，它有利于内皮细胞和成纤维细胞的迁移，并使微血管的通透能力增加，促进血管生成。VEGF表达的调控较为复杂，HIF-1可诱导VEGF mRNA 的表达。野生型p53以剂量依赖方式下调VEGF mRNA表达。

    2 Notch

    Notch信号分子广泛存在于无脊椎和哺乳动物体内，属于高度保守的跨膜受体蛋白家族。Notch对肿瘤血管的萌发，尖端细胞的选择，血管分支的出现，脉管系统的成熟及血管损伤后的修复都有重要的作用。Notch分子在体内的浓度主要受 VEGFs的调节。Notch信号途径主要有三部分构成：Notch受体，Notch配体，CSL DNA结合蛋白。在脊椎动物中，Notch的配体主要为Delta-like（DLL）。在斑马鱼胚胎中，Notch信号限制了再生血管的尖端细胞的表达。尖端细胞是血管生成过程中位于血管芽尖端的单个、高度极化且具有特殊形态和功能的细胞，由已存血管内皮细胞分化而来，引导血管形成。尖端细胞无增殖能力，但具有高度迁移活性。尖端细胞增多时血管分支增多，密度增加 。Siekmann的研究反复验证了Notch对于血管再生的作用：VEGF受体-3（VEGFR-3）在部分动脉的尖端细胞有所表达，并且在Notch缺乏的动物中大量表达；Notch的配体DLL4的表达下调也能增加部分动脉的内皮细胞数量。 Notch信号通过限制尖端细胞的数量减少血管的再生。另外，Notch信号可以通过减少血管内皮细胞的VEGF受体水平来抑制血管的再生。有研究证明，Notch还能上调血管生成相关基因，比如HES-1和HEY-2。

    3 缺氧诱导因子

    HIF-1是一种含有碱性区-螺旋-环-螺旋-PAS结构域的转录因子，直接或间接调控一系列基因的表达，包括细胞的生长，血管再生，调节血管张力和细胞的无氧代谢。HIF-1是缺氧状态下血管生成的核心调控因子，直接参与了缺氧组织内血管生成的全过程。HIF-1以异二聚体形式存在，由 HIF-1α和HIF-1β亚基组成。细胞内氧浓度精密调控着HIF-1α亚基的稳定性和转录活动。活化的HIF-1α诱导一系列缺氧应答基因，包括一些VEGF-A亚型，血管生成素/Tie2系统，胎盘生长因子（PIGF）和其他促血管再生通路。在血管生成启动阶段，通过合成NO使血管舒张，上调VEGF及其配体的表达而使血管通透性增强；进展阶段，通过上调基质金属蛋白水解酶而降解细胞外基质，促进VEGF诱导血管内皮细胞迁徙和增生，在血管生成素-2的参与下形成结节状的血管芽；血管形成阶段，在VEGF、血管生成素-1及整合素作用下，单个血管芽生长变形成血管腔，并与相邻的血管芽相互吻合形成血管网；塑形和改造阶段，通过血小板源性生长因子，血管生成素-1的作用，使血管平滑肌细胞包绕新生血管，产生细胞外基质，形成完整的血管壁结构。在正常的有氧环境下，HIF-1α因为降解增加和转录抑制处于低浓度状态，当组织细胞缺氧时，HIF-1α通过各种缺氧应答基因的刺激迅速激活并高度表达。

    4 其他参与血管调节的信号和基因

    另外，蛋白酪氨酸激酶（JAK）/信号转导及转录激活因子（STAT）信号在增加心肌毛细血管密度方面有着重要的作用；血管内皮细胞缺氧的情况下可诱导转录像关增强子-1（RTEF-1）的高表达。RTEF-1的过多表达驱动VEGF-A启动子的激活从而促进血管再生[13]；研究表明尿激酶基因，shh蛋白基因也有促血管再生作用。

    5 基因治疗存在的问题及应用前景

    近年来基因治疗的研究是一个热门，基因治疗是相对传统医学治疗的一场革命。在缺血性心脏疾病方面，重组蛋白和重组基因的有效性已经取得一定的动物实验支持，但在临床应用方面仍然缺乏大规模的试验来评估其有效性和安全性。在载体的选择方面，目前主要有病毒载体和非病毒载体，病毒载体主要包括反转录病毒，腺病毒和腺相关病毒载体；非病毒载体包括脂质体，染色体载体，分子耦联载体等。如何找到一个安全，无毒并具有靶向特异性，高度稳定的载体是基因治疗的一大难题，也是研究的热点之一。

    基因治疗不仅可以降低全身不良反应，而且可以延长编码蛋白持续释放时间，引起更长久的血管再生反应。基因治疗在生物活性、安全性和经济效益上比外源性的细胞因子具有更好的效果。目前的促血管再生治疗大多应用单一的促血管再生因子，随着基因工程技术的成熟，基因治疗机制被人们逐渐熟知，不仅可以采用单一的基因治疗促进血管再生，还可以联合多个基因，或者联合基因治疗与细胞因子治疗共同促进血管的再生，改善缺血心肌的血供。