全球首个环脂肽类抗生素—达托霉素
2021-09-30 04:10
阅读：15768
来源：医学用药参考
作者：医****考
责任编辑：医学用药参考
[导读] 达托霉素，从研发到临床应用这些你都知道吗？
简介：达托霉素作为全球首个环脂肽类抗生素，具有独特的化学结构及作用机制，对革兰阳性菌具有良好的抗菌活性，且临床应用时间短，耐药率低，为耐药菌的抗菌治疗提供了新的选择。达托霉素是由玫瑰孢链霉菌产生的一种新型环脂肽抗生素，由13个氨基酸和１个癸酰基侧链构成，独特的化学结构决定了其作用机制与其他药物的不同，细菌耐药率较低。达托霉素对革兰阳性菌，特别是耐甲氧西林金黄色普通球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)和肺炎链球菌都具有强大的杀菌作用。临床上常作为常规抗生素耐药的革兰阳性菌感染治疗的一线选择药物。20世纪80年代，Lilly公司由玫瑰孢链霉菌发酵液中发现了达托霉素，是第一个脂肽类抗生素。1997年美国Cubist公司从Lilly公司获得对达托霉素的研发、生产和销售权。2003年9月，由Cubist公司研制的新抗菌药达托霉素(商品名：Cubicin)获得美国FDA批准，用于治疗G+菌引起的复杂性皮肤及皮肤软组织感染(cSSSI)。2006年FDA又批准了达托霉素的新适应证，用于治疗由金葡球菌引起的心脏感染和菌血症。2009年CFDA批准达托霉素进口，用于治疗金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染(菌血症)2013年CFDA批准了达托霉素新增血流感染和皮肤感染及软组织感染的适应症。2016年，我国食品药品监督管理总局批准了华东医药和恒瑞医药生产达托霉素。达托霉素主要作用于革兰阳性菌细胞膜，在中性pH条件下，达托霉素带负电荷，其抗菌活性依赖于钙离子。钙离子能使达托霉素转化为活性构象，更具有两亲性，有助于增强离子化的达托霉素与带负电荷的磷脂相互作用。当达托霉素靠近细菌细胞膜时，其亲脂端插入到细胞膜磷脂分子的脂肪酸链中，以非共价键的形式与细菌细胞膜不可逆地结合。随后，在钙离子的作用下，达托霉素寡聚化，在细胞膜上形成“离子通道”样结构，使细胞内离子外流，细胞膜迅速去极化，RNA、DNA及大分子蛋白质的合成受阻，导致细菌死亡。由于达托霉素是钙离子浓度依赖型抗生素，在钙离子缺乏时，其抗菌活性很小或几乎没有，当钙离子的浓度达到1.25mmol/L时，药物活性达到最大。达托霉素在杀灭细菌的同时并不使细菌溶解，因此炎症反应相对较轻。达托霉素对葡萄球菌属(包括耐甲氧西林菌株)，肠球菌属(包括万古霉素耐药菌株)，链球菌属(包括青霉素敏感和耐药肺炎链球菌、A组溶血性链球菌、B组链球菌和草绿色链球菌)，JK棒状杆菌，艰难梭菌和痤疮丙酸杆菌等革兰阳性菌具有良好抗菌活性。需注意达托霉素对革兰阴性菌无抗菌活性，阴性菌细胞外膜是阻碍达托霉素与细胞膜相互作用的重要因素。达托霉素口服吸收差，静脉注射4～12mg/(kg.d)，每次给药时间大于30min时药动学基本呈线性。达托霉素主要分布在细胞外间隙，不易穿透血脑屏障及胎盘屏障。其表观分布容积(Vd)约为0.1Ｌ/kg，与血浆蛋白(主要为血清蛋白)可逆性结合，血浆蛋白结合率范围为90%～93%。达托霉素不被肝药酶代谢，也不受剂量影响。极少或者不发生代谢，主要通过肾排泄，78%以原型随尿液排出，6%随粪便排出。因此其毒性小也不被代谢阻滞剂或竞争拮抗剂所改变，不存在可预见的代谢性相互作用。肾损伤患者中t1/2延长，严重肾损伤或终末期肾病的患者，t1/2延长至2～3倍，需调整剂量。轻至中度肝功能损伤者无须调整剂量。由于肺泡含有复杂的蛋白和脂类化合物构成的表面活性物质，大大降低了达托霉素的疗效，因此不推荐其用于肺炎治疗。治疗氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)菌血症可选择具有抗葡萄球菌活性的β-内酰胺酶类抗菌药物。在中枢神经系统或肺部等部位没有迁徙病灶或若β-内酰胺酶类抗菌药物过敏的情况下，可选择达托霉素。达托霉素和(去甲)万古霉素、替考拉宁均可作为耐甲氧西林金黄色普通球菌(MRSA)菌血症的一线治疗。达托霉素治疗MRSA菌血症可作为首选药物，亦可以作为糖肽类治疗失败的补救治疗药物。达托霉素的推荐剂量为6mg/(kg.d)，疗程至少2周。若病情较为复杂，疗程可延长为4～6周。皮肤软组织感染又称皮肤及皮肤结构感染，是化脓性致病菌侵犯表皮、真皮和皮下组织引起的感染性疾病。临床治疗需要及时合理应用抗菌药控制感染，如糖肽类抗生素、头孢菌素、碳青霉烯类、利奈唑胺、达托霉素等。下表为复杂皮肤软组织感染的常见致病菌和抗菌药物治疗。达托霉素组织穿透性较弱，表观分布容积较小，总体不良反应轻微，发生率低，为5％～6.1％，最常见的不良反应包括便秘、注射部位局部反应、恶心、头痛、腹泻和呕吐。除此之外临床上还有一些情况需注意：1.达托霉素可能导致肌酸激酶升高，甚至出现横纹肌溶解症，与给药间隔时间的缩短密切相关。给药过程中应密切监测肌酸激酶，一旦出现肌酶＞5倍上限且伴有肌痛等肌病症状，或出现无症状的肌酶升高＞10倍上限，应予以停药及对症支持治疗。2.长期应用达托霉素可能出现二重感染，尤其可出现严重的革兰阴性菌感染。用药期间出现腹泻、感染加重时宜特别注意，反应程度轻者停药后可缓解，严重者则须立即补充电解质或蛋白质等对症治疗。3.达托霉素是转运体Ｐ糖蛋白(Pgp)的底物，可由Pgp外排至细胞外。与Pgp的抑制剂(红霉素、克拉霉素、伊曲康唑、利托那韦等等)或诱导剂(利福平、咪达唑仑等)合用时需引起注意。4.HMG-COA还原酶抑制剂和达托霉素合用时可能导致肌病的发生率增加，因此使用达托霉素时，宜避免使用他汀类药物。5.已有使用达托霉素治疗的患者出现嗜酸性粒细胞肺炎的报道，需引起注意。一经发现立即停药，并使用糖皮质激素、氧疗等对症治疗。[1]达托霉素临床应用专家意见编写专家组,中国研究型医院学会感染性疾病循证与转化专业委员会.达托霉素临床应用专家意见[J].中国感染控制杂志,2019,18(11):989-1003.[2]彭希希,王赛赛,付琛,胡昌华,廖国建.新型环脂肽抗生素达托霉素研究进展[J].药学学报,2018,53(06):839-844.[3]任晓蕾,张海英,李玉珍.环脂肽类抗生素达托霉素[J].中国新药杂志,2009,18(12):1075-1077,1080.[4]注射用达托霉素说明书.2018年版.杭州默沙东制药有限公司.
版权声明：
本站所注明来源为"爱爱医"的文章，版权归作者与本站共同所有，非经授权不得转载。
本站所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们
联系zlzs@120.net，我们将立即进行删除处理
