即便采用现代医学良好的干预手段，急性肝衰竭（ALF）死亡率仍居高不下。原位肝移植（OLT）是急性肝衰竭最佳救治手段，但受限于供体器官短缺、禁忌证或不可逆性神经系统合并症。因此亟需寻找救治急性肝衰竭的替代方法。
 

    管理合并症、缓解炎症、提供肝脏支持功能及诱导肝脏修复、再生是这类方法的主要目的。基于以下原因，细胞治疗能否带来上述受益值得关注。单个供体来源的细胞可用于多个受体，冻存及储备的细胞可迅速用于治疗，可多次移植，移植的细胞可提供肝脏支持成为过渡到原位肝移植的“桥梁”；移植的细胞引致肝脏再播种（reseeding）可促进组织修复、分泌相应细胞因子，有助于肝脏再生甚至无需原位肝移植；技术上相对简单且“可逆”，因为无需移除原有肝脏。异体肝细胞通常7-10d后被排异，因为急性肝衰竭细胞治疗时间短，可能无需使用免疫抑制剂。

    最近关于多种细胞具有肝脏再生潜能、肝脏再增殖机制及组织工程的认识，使得细胞治疗急性肝衰竭成为可能。可用于移植的新型细胞，包括可供筛选干细胞的出现将扩展可移植细胞的**。

    急性肝衰竭细胞治疗的主要问题是：是否必须让移植细胞在原有肝脏出现再播种（reseeding），因为这非常困难；在肝外建立移植细胞团的方法则相对简单，但是否足够？本文将重点讨论急性肝衰竭时肝内与肝外细胞移植的异同，以及动物实验研究的结果。

    一、细胞治疗用于急性肝衰竭

    初步的临床经验截止至2006年全球共开展37例儿童和成人肝细胞移植（表１）。之后未见肝细胞移植治疗更多急性肝衰竭患者的报道。迄今为止，均为无对照的研究。绝大多数病例接受的是反复异体成人肝细胞移植。细胞移植的途径各异：经门静脉、脾脏或腹腔。对于组间比较而言研究的样本量太小。肝细胞移植后，19%（7/37）无需原位肝移植而痊愈，8例（22%）则在原位肝移植治疗后恢复。因而，肝细胞移植的“成功率”为41%（15/37）。
 

    然而，仍未回答关键问题：移植的肝细胞是否植入、增殖、进一步出现肝脏再生？如果有，如何实现？移植的肝细胞在肝脏、脾脏或腹腔的归宿如何？认识急性肝衰竭细胞治疗后的愈合机制是治疗手段进步的必要条件。例如，虽然腹腔细胞移植方法相对简单，若肝脏的细胞再播种是个必需过程，则需要重新认识干预措施的本质。

    二、急性肝衰竭动物研究的证据整合

    移植细胞在肝内再播种受诸多限制。通过门静脉或脾脏移植肝细胞后，肝内仅有1%-5的肝细胞被取代。移植的肝细胞虽然只是暂时堵塞门静脉和肝血窦，也会引起明显的肝脏损伤和炎症反应。急性肝损伤时，移植的肝细胞需数天才能完成植入，小范围增殖则要数周。

    与肝脏比较，腹膜腔空间充裕足以容纳更多移植细胞。有载体支架时，移植的肝细胞可在腹膜腔内种植。移植的肝细胞停留在腹膜腔内不再向别处如肝脏迁移。肝细胞移植到急性肝衰竭动物腹膜腔后，肝脏损伤减退、肝脏再生、实验动物迅速恢复。

    除外肝脏支持作用，植入的细胞还产生旁分泌因子如VEGF、FGFs、G-CSF等，有保护肝脏和促进肝脏再生的作用。肝脏恢复取决于原居细胞增殖，移植的细胞在肝内并不增殖。腹膜腔内使用可吸收的细胞载体支架，实验动物无长期并发症，不干扰之后可能的外科手术。旁分泌因子在急性肝衰竭救治中的地位得到了其他类型细胞实验数据的支持：小鼠移植内皮祖细胞后，分泌的心肌营养素-１是一种肝脏保护性细胞因子。这相当有意义，因为内皮细胞在肝脏再生中的作用日益重要。

    最近，通过门静脉输注入骨髓间充质细胞可以救治猪急性肝衰竭，可能伴有肝细胞的分化转移，当然需要更多试验来证实这一可能性。有趣的是，将成体、胎儿和胚胎干细胞来源的肝细胞作比较，成体肝细胞对小鼠的急性肝衰竭救治作用最明显。

    三、未来展望

    值得关注的是，心跳停搏动物供体作为一种新型的肝细胞来源，肝脏在死亡后长时间仍保持完好无损。尽管有分子水平的损伤，心跳停搏供体来源的肝细胞在动物体内仍能植入和增殖。另一供源是通过高效方案实现向肝细胞分化的干细胞。去细胞-再细胞化基质与相应细胞类型配合使用的组织工程，将是推动细胞治疗发展的新方向（图１）。肝细胞与其他类型细胞（如内皮细胞）的联合移植可能有用。
 

    （A）供体细胞主要分类。成体细胞包括肝细胞和肝血窦内皮细胞。细胞从尸体、心脏停搏（NHB）或亲属***供体分离。挑战性问题包括尸体捐献来源受限。心跳停搏供体的成功应用需要获取器官及细胞分离程序。优化的细胞保存方案是必需的。可供筛选的干细胞包括：人胚胎干细胞和胎儿细胞。成人干细胞供体类型包括可诱导多能干细胞（iPS）、废弃肝脏来源的干细胞、或者骨髓、血液、间充质、脂肪组织等来源的干细胞。干细胞方面挑战性的问题包括：有效的细胞分化方案，细胞分化程度、分化细胞的体外扩增、细胞体内植入和增殖的限制及减少肿瘤发生的风险。
    （B）细胞移植可能的组织解剖位置。细胞移植入肝脏似乎是较理想的，但肝内空间狭小、肝细胞移植使肝损害恶化、少量的移植细胞无法提供肝脏支持。与之不同，肝外（如腹腔）可容纳更多细胞，会提供充分的肝脏支持同时以旁分泌信号转导加速肝脏再生。脱细胞-再细胞化基质等提供的辅助性空间可根据需要进行调整，以获取适当的肝脏支持和旁分泌**。
    （C）理想的临床转归。细胞治疗作为“桥梁”过渡到OLT或无OLT治愈都是理想结果。这将涉及蛋白、凝血因子以及中间代谢的复原、氨固定、细胞因子风暴减弱、肝脏再生其中有内源性干细胞的募集。也需要配合使用有益且合适的药物、生物制剂和装置。