恩替卡韦（ETV）及替诺福韦（TDF）具有抗病毒作用强、高耐药基因屏障等特点，二者单药或联合抗病毒治疗已成为当前研究热点。2013年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，学者们对当前恩替卡韦和替诺福韦抗病毒治疗的最新进展进行了报告。
 

    乙型肝炎病毒（HBV）感染是全世界范围内慢性肝病的主要原因之一，而抗病毒是（CHB）的关键。目前抑制病毒**的药物主要有干扰素（IFN）和核苷 （酸）类似物（NA），其中IFN能使部分CHB患者的病情得到长期缓解，但不良反应也限制其应用；NA具有抑制病毒DNA聚合酶的作用，终止DNA链的 延长和合成，从而达到抑制病毒**的作用。

    恩替卡韦在CHB初治患者中的长期疗效及安全性

    根据目前的研究，已证实恩替卡韦在CHB初治患者中的短期疗效和安全性较佳，但长期疗效和安全性尚未得到证实。2013年AASLD年会上报告了一项关于恩替卡韦在CHB初治患者的长期疗效和安全性的研究。

    里德鲁埃霍（Ridruejo）等的研究纳入169名HBeAg阳性和阴性的CHB初治患者，61%的患者为HBeAg阳性患者，23%的患者合并肝硬化（11例患者恩替卡韦治疗前合并失代偿期肝硬化），乙型肝炎病毒DNA平均水平为（6.88±1.74）log10IU/ml，丙氨酸氨基转移酶（ALT）平均水平为（139±231）IU/ml。在连续接受6个月以上[疗程为（183±81）周]的恩替卡韦治疗后，评估乙型肝炎病毒DNA清除率、HBeAg/抗-HBe及HBsAg/抗-HBs血清转换率。并评估基线期与治疗期间的血清学和病毒学应答预测因素。同时记录不良事件。治疗适应症、疗程和监测指标依据国内和国际指南定义。

    结果显示，治疗后有156例（92%）患者未检出乙型肝炎病毒DNA。在HBeAg阳性的患者中，92例（88%）患者未检出乙型肝炎病毒DNA；在第96周、第144周、第192周和第240周，对治疗的应答率分别为83%、85%、89%和100%。在HBeAg阴性的患者中，64例（98%）患者未检出乙型肝炎病毒DNA；在第96周、第144周和第192周，对治疗的应答率分别为91%、95%和100%。

    在治疗（70±42）周后，74例（71%）患者HBeAg转阴，71例（68%）患者抗-HBe转阳；治疗96±46周后，23例（14%）患者HBsAg转阴，22例（13%）患者抗-HBs转阳。23例（14%）患者的HBsAg完全消失（其中19例HBeAg阳性，4例HBeAg阴性，P=0.025），22例（13%）患者出现抗-HBs。

    在研究结束时，35例（20%）患者中止治疗，其中33例患者HBeAg阳性（16例抗-HBs阳性），2例HBeAg阴性；其中9例（26%）患者在（51±34）周治疗后出现病毒学复发。期间无患者出现原发性无应答。1例患者出现突破相关的耐药变异株（189M、202G、204V）。2例患者发生肝细胞癌（HCC），3例患者接受肝移植，3例患者因肝脏相关事件死亡。研究期间未出现严重不良事件。

    从研究中发现，在临床实践中HBeAg阳性和阴性CHB初治患者接受长期的恩替卡韦治疗后，表现出高病毒学应答率和良好的安全性。

    替诺福韦治疗CHB的疗效、安全及耐受性
 

    近年研究发现，初治患者经过5年的替诺福韦治疗可达到持续病毒学抑制且未出现耐药，其中肝硬化患者中有96%出现肝纤维化停止或逆转，74%出现肝硬化逆转。

    马赛兰（Marcellin）等报道了两项采用替诺福韦抗病毒治疗7年的研究。研究纳入641例CHB患者，并接受了初始随机分组和治疗，其中585例（93%）患者在第1年进入了替诺福韦延长期，且在第7年时仍有437例（68%）患者在研究中。同时，每3个月对患者进行安全性和有效性评估，并每年进行耐药性监测。从第4年开始，两项研究都增加了每年1次的骨矿物质密度（BMD）评估。

    结果显示，在7年评估期中，患者对替诺福韦耐受性良好，第7年时的有效性结果见表。研究期间，因不良事件而停止替诺福韦治疗的患者比例<2.5%，确认发生肾脏不良事件的患者比例≤1.7%（血清肌酐与基线值相比升高≥0.5mg/dl或磷酸盐<2mg/dl或内生肌酐清除率<50ml/min），在3年评估期中，BMD评估（腰椎和髋部T值评分）保持稳定，7年期间未检测到替诺福韦耐药。

    恩替卡韦与替诺福韦联合治疗NA初始治疗失败的CHB患者的有效性及安全性

    在NA抗乙型肝炎病毒治疗中，当检出基因型耐药或证实出现病毒学突破时，应立刻予以挽救治疗，选择加用无交叉耐药的抗病毒药，将多药耐药的风险降到最低。恩替卡韦与替诺福韦二者存在不同的耐药位点，故不存在交叉耐药。如联合使用恩替卡韦与替诺福韦，则可比单用一种药物取得更好的抗病毒功效。在年会上，雅布考试基（Jablkowski）等的一项研究评估了恩替卡韦与替诺福韦联合治疗NA初始治疗失败的CHB患者的有效性及安全性。

    该研究纳入92名患者，采用开放式、多中心的单组实验。患者服用恩替卡韦1mg+替诺福韦300mg，每日1次，疗程两年，治疗过程中半年随访1次。临床结局终点为48周的病毒学应答（乙型肝炎病毒DNA＜50IU/ml，Cobas高精度乙型肝炎病毒DNA检测），次要终点为HBeAg及HBsAg的血清学转换及治疗过程出现耐药性突变。同时观察治疗过程中出现的常见及严重不良事件。

    结果显示，48周时，85%（17/22）拉米夫定（LAM）治疗失败的患者、77%（37/48）恩替卡韦治疗失败的患者及55%（6/11）替诺福韦治疗失败的患者均达到乙型肝炎病毒DNA＜50IU/ml，且未出现不良事件。29%的患者至少出现了一种不良事件，疑与治疗有关。其中，疲劳及恶心最为多见（分别为10%及9%）。3%的患者出现了5种严重不良事件，研究发现均与治疗无关。

    研究发现，有3/4NA初始治疗失败的CHB患者接受恩替卡韦与替诺福韦联合治疗48周后，其病毒学应答良好，且未见不良事件。这表明患者对二种药物的耐受性良好。该研究仍在进行中，有待进一步分析。

    在我科一项恩替卡韦与替诺福韦联合治疗NA初始治疗失败的CHB患者研究中，13例NA初始治疗失败的CHB患者接受恩替卡韦与替诺福韦联合治疗后，其疗效、安全及耐受性良好，目前该研究仍在进行中。

    综上所述，以上研究均显示恩替卡韦和替诺福韦均具有强效、低耐药及不良反应少等特点，显示出了较好的安全性及疗效；而对于NA初始治疗失败的CHB患者，恩替卡韦与替诺福韦联合治疗也显示出强效、低耐药的特点，其安全性及耐受性较好。恩替卡韦与替诺福韦的强强联合，为多药耐药患者的药物选择进一步提供了研究证据。