非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一种异质性的淋巴细胞异常增殖性疾病，起源于B淋巴细胞、T淋巴细胞或自然杀伤（NK）细胞。WHO分类将NHL按细胞来源（B、T或NK细胞）分类，并各自再分为来源于前体淋巴细胞的淋巴瘤及来源于成熟淋巴细胞的淋巴瘤。随着研究的深入，我们希望能通过一些分子指标来预测患者的转归，并通过预后信息帮助患者得到更恰当的治疗。本文将对不同亚型的非霍奇金淋巴瘤的预后指标以及这些指标引导下的治疗的进展做一概述。

    慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

    慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种疾病的不同表现，治疗在很大程度上也相同。如果临床表现已淋巴结病变为主，一般诊断为SLL；当主要为骨髓和血液受累时，则诊断为CLL。最近几年有新的慢淋预后标志提出，包括原位免疫荧光杂交检测的异常基因或基于阵列核型、体细胞免疫球蛋白重链基因突变情况、ZAP70的表达、CD38等。

    Del（17p）  del 17p（p53基因缺失）与无进展生存期（PFS）短相关，且预示对化疗耐药。对于del（17p）的患者，可选用阿仑单抗（alemtuzumab）治疗。阿仑单抗是针对CD52的单克隆抗体。在一项大型的国际研究中，对以氟达拉滨为基础的化疗失败的患者，阿仑单抗的疗效显著。中位至进展时间为4.7个月，中位总生存期（OS）为16个月（缓解者为32个月）。但淋巴结在阿仑单抗单药治疗后通常难以达到较好的缓解。对于17p缺失伴有多发淋巴结肿大的患者的治疗，目前尚无定论。

    Del（11q）  CLL/SLL患者是用FR方案（氟达拉滨加利妥昔单抗）还是FCR方案（氟达拉滨、环磷酰胺加利妥昔单抗）作为初始治疗尚存争议。德国CLL研究组CLL4试验的数据表明，与F相比，FC方案有更好的反应率和PFS，但OS无改善。亚群分析显示，11q缺失为预后不良的唯一标志；与F方案组相比，FC方案组有更好的PFS，且有更长的OS。因此NCCN指南推荐，对伴del（11q）的患者，治疗方案应包含环磷酰胺。

    IgVH、ZAP70、CD38  有研究表明IgVH与CLL/SLL预后正相关，ZAP70、CD38与预后呈负相关。

    滤泡性淋巴瘤

    90%的滤泡性淋巴瘤存在染色体易位，即t（14；18）将bcl-2基因和免疫球蛋白重链基因座相并置，使bcl-2表达失调。一项入组124例B细胞淋巴瘤患者的研究采用双重免疫荧光法标记bcl-2与Ki-67，旨在明确bcl-2表达与细胞增殖的关系。结果显示，在滤泡性淋巴瘤中，bcl-2与Ki-67的表达正相关。

    弥漫大B细胞淋巴瘤

    利妥昔单抗的耐药标志  有研究表明，CD20抗原C-末端胞浆去点突变者可减少CD20的表达，而跨膜区点突变者则可增加CD20的表达，因此诊断时分析CD20的点突变可以预测患者对利妥昔单抗治疗的反应。淋巴瘤细胞表达FcγRⅢa（Ⅴ/Ⅴ）和FcγRⅡa（H/H）基因型者，对利妥昔单抗的有效率提高，而表达FcγRⅢa（V/F和F/F）和FcγRⅡa（H/R和R/R）者对利妥昔单抗治疗效果不佳或缓解期短。通过活化Fc受体（FcγRⅢ）结合效应细胞的抗体必须具备抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC），新型抗体也可对低亲和力的FcγR基因型的患者也有效。

    DLBCL亚型与预后  DLBCL按基因分型分为生发中心型（GCB）和**型，按免疫组化标志分为生发中心型（CD10+或BCL6+、MUM1-）和非生发中心型（CD10-、MUM1+或BCL6-）。抑制NF-κB途径可有效抑制DLBCL-**细胞的生长，诱导其凋亡。

    一项硼替唑米联合R-CHOP治疗DLBCL（40例）和MCL（36例）患者的临床试验显示，硼替佐米联合R-CHOP治疗DLBCL-**亚型有效，而对DLBCL-GCB亚型疗效提高不明显，可根据亚型来选择合适的治疗方案（加或不加硼替佐米）。

    CD5+的DLBCL  CD5+ DLBCL的主要特点为高龄、女性居多、分期高、B症状、高LDH、结外侵犯多见、出现中枢复发。利妥昔单抗的加入是否可以增加CD5+DLBCL以及减少中枢神经系统复发率呢？

    在既往研究的120例患者和后入选的281例患者中，排除此前未接受过化疗的患者，最后共有331例患者入组，分别给予利妥昔单抗+化疗与单用化疗。结果显示，利妥昔单抗+化疗组的完全缓解率（P=0.003）、OS（P=0.002）均较化疗组高，其中化疗组的OS率为54%，而利妥昔单抗+化疗组的OS率为70%。但两组的中枢神经系统复发率无统计学差异（P=0.89）。因此，为了进一步提高OS，需预防中枢神经系统复发。该研究中少数患者接受鞘内注射或全脑放疗，对于如何预防复发，或可取得怎样的疗效尚无结论。

    小结

    随着恶性淋巴瘤临床预后因素和预后模型的不断发现，人们对淋巴瘤预后的认识越来越清晰；药物基因组学和药物蛋白组学等研究也将有利于患者在未用药前预测药物的疗效和毒性。然而，目前的现实是并没有真正意义上“精准”的个体化治疗应用于恶性淋巴瘤，绝大多数治疗仍然是依赖于组织学亚型和分期。因此，分子标志物引导下的淋巴瘤治疗进展尚需要积极开展转化研究。

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