据《柳叶刀神经病学》杂志一项最新研究显示，妊娠期间使用丙戊酸钠可导致后代认知能力下降。研究结果来自著名的抗癫痫药物对神经发育影响（NEAD）研究，由美国佐治亚洲亚特兰大市埃默里大学的Kimford J. Meador博士和他的同事报告。

Meador博士称，“丙戊酸钠是用于能生育女性为数不多的药物首选。已知该药致畸率约为10%,自2004年开始变得尤为明显。该药最重要的副作用是降低认知功能。”

他们的最新研究结果表明，丙戊酸钠可导致6岁儿童IQ下降约7-10分。研究者称，“这非常值得注意，这会影响一个人的工作以及生活的能力。如果知道了这些风险，你就不会让你的孩子变成那样，大部分女性患者也将不会选择这样的药物。”

Meador博士说，“部分原发性全身癫痫女性患者可能不得不使用这种药物。但我总是先尝试使用其他药物。 如果丙戊酸钠是唯一有效的，那么我会尽量保持尽可能低的剂量。我想说，在这一点上，怀孕期间使用拉莫三嗪，卡马西平和苯妥英看起来相当安全。”

NEAD研究招募了在1999年至2004年间英国和美国25家癫痫中心的305名怀孕的女性癫痫患者，患者均服用抗癫痫药物（卡马西平，拉莫三嗪，苯妥英或丙戊酸盐）。主要预后指标是调整母亲智商后的儿童6岁时的智商，抗癫痫药物种类，标准化剂量，出生胎龄，围孕期叶酸的使用。311名儿童中，224名完成了6年的随访。结果表明，孕期使用丙戊酸钠后所生育儿童6岁智商低于使用其他药物后生育的儿童。

表1 子宫内抗癫痫药物暴露后6岁儿童平均智商

与使用其他抗癫痫药物相比，使用丙戊酸钠后所生儿童的口头和记忆能力表现不佳，与服用拉莫三嗪（但不是卡马西平或苯妥英）相比，非语言和执行能力同样不佳。

Meador说，正如致畸药物所预期的那样，丙戊酸钠的副作用具有剂量相关性。作者报告称，使用除丙戊酸钠外的药物后，母亲的智商与孩子智商相关，这表明，丙戊酸钠暴露会破坏这种相关。

他们还发现，与用来作参考的正常儿童样本相比，使用丙戊酸和拉莫三嗪后出现右利手的频率较低，他们认为这可能表明，使用某些抗癫痫药物可能会影响胎儿正常的大脑偏侧化（即对右利手的影响）。

Meador博士指出，现在已在丙戊酸钠标签中标注其可造成畸形和智商下降，目前的美国神经病学学会指南已经建议在怀孕期间不要使用丙戊酸钠。他说，“尽管这样，但还是有很多女性使用丙戊酸钠。三甲癫痫中心已减少该药的使用，但一般医院还未有明显的改变，初级保健医生和精神科医生仍然在广泛使用。需要对临床医生和广大市民进行更多的教育。”

他指出，认知损害可能在低剂量时就会发生，而并不一定与致畸相关。我曾诊治过这样的患者，他们认为他们足不出户，没有任何活动，孩子就不会有畸形，但后来发现孩子有严重的语言发育迟缓。“他宣称”我相信，就我们现在所有的证据而言，如果向有育龄女性妇女开据这种药物但没有警告对婴儿的影响的话，医生将面临着官司。“

研究中的另一个有趣的现象是，妊娠期间服用叶酸的患者所生孩子的IQ较未服用叶酸者高。

表2 围妊娠期补充叶酸与未补充叶酸的6岁儿童平均智商比较

Meador博士说， ”我们看到妊娠期补充叶酸，IO增加约7分，似乎具有剂量依赖性。这有着重要的意义。“他指出，其他研究也显示非癫痫人群中的结果类似，他补充说，”我们已经建议补充叶酸来降低畸形风险，但现在看来，它还可改善认知。如果想怀孕，这是补充叶酸的一个另外理由。 叶酸对IQ的积极影响仅限于围妊娠期使用。他指出，如果怀孕后期开始补充叶酸，那么未发现这种效果。

然而，在随后的评论中，来自荷兰乌得勒支大学医学中心医学遗传学系的Dick Lindhout,医学博士，理学博士警告称，叶酸对IQ的作用应被视为初步发现。他指出，虽然通常向一般人群推荐围妊娠期补充低剂量叶酸（每天0.1-0.4mg），但围妊娠期高剂量叶酸补充剂（每天4-5mg）作为抗癫痫药物致畸风险的解毒剂，没有基于实证并有潜在危险。

他呼吁进行随机试验来比较低剂量与高剂量叶酸对接受抗癫痫药物治疗但有想要孩子的女性的作用。Lindhout 博士下结论称，“以人群为基础的前瞻性妊娠登记以及以抗癫痫药物女性为重点的产前门诊可能会为这样的研究包括长期神经发育预后提供最好的机会”.

编译自：Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study

Many women of childbearing potential take antiepileptic drugs, but the cognitive effects of fetal exposure are uncertain. We aimed to assess effects of commonly used antiepileptic drugs on cognitive outcomes in children up to 6 years of age.

In this prospective, observational, assessor-masked, multicentre study, we enrolled pregnant women with epilepsy on antiepileptic drug monotherapy (carbamazepine, lamotrigine, phenytoin, or valproate) between October, 1999, and February, 2004, at 25 epilepsy centres in the UK and the USA. Our primary outcome was intelligence quotient (IQ) at 6 years of age (age-6 IQ) in all children, assessed with linear regression adjusted for maternal IQ, antiepileptic drug type, standardised dose, gestational birth age, and use of periconceptional folate. We also assessed multiple cognitive domains and compared findings with outcomes at younger ages. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00021866.

We included 305 mothers and 311 children (six twin pairs) in the primary analysis. 224 children completed 6 years of follow-up (6-year-completer sample). Multivariate analysis of all children showed that age-6 IQ was lower after exposure to valproate (mean 97, 95% CI 94—101) than to carbamazepine (105, 102—108; p=0·0015), lamotrigine (108, 105—110; p=0·0003), or phenytoin (108, 104—112; p=0·0006). Children exposed to valproate did poorly on measures of verbal and memory abilities compared with those exposed to the other antiepileptic drugs and on non-verbal and executive functions compared with lamotrigine (but not carbamazepine or phenytoin). High doses of valproate were negatively associated with IQ (r=—0·56, p<0·0001), verbal ability (r=—0·40, p=0·0045), non-verbal ability (r=—0·42, p=0·0028), memory (r=—0·30, p=0·0434), and executive function (r=—0·42, p=0·0004), but other antiepileptic drugs were not. Age-6 IQ correlated with IQs at younger ages, and IQ improved with age for infants exposed to any antiepileptic drug. Compared with a normative sample (173 [93%] of 187 children), right-handedness was less frequent in children in our study overall (185 [86%] of 215; p=0·0404) and in the lamotrigine (59 [83%] of 71; p=0·0287) and valproate (38 [79%] of 40; p=0·0089) groups. Verbal abilities were worse than non-verbal abilities in children in our study overall and in the lamotrigine and valproate groups. Mean IQs were higher in children exposed to periconceptional folate (108, 95% CI 106—111) than they were in unexposed children (101, 98—104; p=0·0009).

Fetal valproate exposure has dose-dependent associations with reduced cognitive abilities across a range of domains at 6 years of age. Reduced right-handedness and verbal (vs non-verbal) abilities might be attributable to changes in cerebral lateralisation induced by exposure to antiepileptic drugs. The positive association of periconceptional folate with IQ is consistent with other recent studies.

US National Institutes of Health, UK Epilepsy Research Foundation.