吡哆醇依赖性癫痫（PDS）是一种少见的常染色体遗传性疾病，也是婴幼儿期发病的难治性癫痫之一。  吡哆醇依赖性癫痫（PDS）在50多年前已被人们所了解，但其致病机制目前仍不十分清楚。吡哆醇依赖性癫痫（PDS）发病率一般认为1∶500 000左右，但实际发病率很可能高于此比例，可能有与很多临床病例未被明确诊断有关。本文就吡哆醇依赖性癫痫（PDS）的临床表现及治疗作一简要综述。

    1 吡哆醇依赖性癫痫（PDS）的病因学

    维生素B6作为人类基本的营养物质以六种同效维生素存在于食物中，即吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺，以及它们在磷酸激酶的作用下，生成各自5'-磷酸盐，即磷酸吡哆醇（胺或醛）。磷酸吡哆醇、磷酸吡哆胺在肝脏需要通过磷酸吡哆胺（醇）氧化酶的作用而生成磷酸吡哆醛（PLP），仅有磷酸吡哆醛通过中枢神经系统细胞膜，发挥转氨、脱羧、调节基因表达等生物活性，维持中枢神经系统细胞的正常生理功能。进一步研究吡哆醇依赖性癫痫（PDS）患者还发现，磷酸吡哆醛依赖的芳香族氨基酸脱羧酶活性异常，导致如多巴胺、5-羟色胺、甘氨酸、谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）及组胺等代谢异常。实验室检查发现脑脊液中高香草酸及5-羟吲哚乙酸水平降低，苏氨酸和（或）甘氨酸和（或）组氨酸和（或）丝氨酸水平升高，尿中草香乙酸水平下降。PLP还在糖原磷酸化、类固醇受体的相互调节及免疫功能的调节中发挥其生理功能，其机制目前还有待进一步研究。这些氨基酸代谢异常，也可能是癫痫发生及其它吡哆醇依赖性癫痫（PDS）的临床症状的病因。

    早期学者研究认为该病可能是中枢神经系统内重要的抑制性神经递质GABA合成减少而致惊厥发作。GABA是在谷氨酸脱羧酶（GAD）的作用下，由谷氨酸脱羧而成。吡哆醇是GAD的辅酶，吡哆醇缺乏时，GAD活性降低，使GABA合成减少而发病。Goto等研究了吡哆醇依赖性癫痫（PDS）患者脑脊液中谷氨酸及GABA浓度，结果发现脑脊液中谷氨酸及GABA浓度与应用吡多醇无相关性。故吡哆醇依赖性癫痫（PDS）的发病机制与中枢神经系统内GAD的活性无相关。

    2 吡哆醇依赖性癫痫（PDS）的临床表现

    吡哆醇依赖性癫痫（PDS）典型的临床表现是在出生后数小时即出现难以用常规抗癫痫药物控制的惊厥发作。有些病例在出生前宫内即有发作，表现为宫内发作性活动过度与活动减少交替出现。出生后癫痫发作可表现为全面强直、阵挛发作、局灶性或多灶性发作等多种形式发作，并常出现癫痫持续状态及频繁发作，少数患儿表现为婴儿痉挛。有报道少数患儿十几个月后才出现首次痫样发作，临床须注意。癫痫发作可仅为该病的一种特征。大多数婴幼儿早期出现易激惹、尖叫、呕吐、腹胀、呼吸异常、循环障碍、酸中毒、窒息等临床表现。后期出现行为异常、肌张力异常（过低或过高），对声、光及触觉产生过度惊跳反应等临床症状。

    该病一般静脉应用维生素B6后抽搐可立即停止，但若肌肉注射或口服维生素B6获效会慢得多。在初次应用维生素B6后，多数患儿表现为肌张力低下，肌肉松弛，深度睡眠而不易唤醒，偶尔有呼吸停止现象。一般24h后消失，再次应用维生素B6，此现象会消失。

    目前，吡哆醇依赖性癫痫（PDS）临床诊断主要为：婴幼儿出生后常规抗癫痫药物难以控制的癫痫发作；应用维生素B6后癫痫发作立即停止，而应用其他抗癫痫药物无效；停用维生素B6再次出现痫样发作；发作前脑电图多为爆发-抑制图形，应用维生素B6后脑电图背景节律可基本正常，伴或不伴有痫样放电。

    应用维生素B6治疗后痫样发作一般会停止，但即使控制良好的吡哆醇依赖性癫痫（PDS）患儿，在发热时（有时也可不发热）也会伴发痫样发作。即使出生后及时迅速治疗，在今后发育中，多数患儿可能出现斜视、手足笨拙、失用、低IQ及言语表达差等临床表现。仅极少数患儿经积极治疗后基本达到正常同龄儿智力水平或轻度智力落后。

    多数学者研究认为，吡哆醇依赖性癫痫（PDS）患儿出现智商损害，临床上以语言智商损害较操作智商损害严重（VIQ>PIQ）。Rankin等研究认为智商的损害与患儿开始应用吡哆醇的时机及剂量大小无相关性。

    3 吡哆醇依赖性癫痫（PDS）的实验室检查

    3.1 脑电图

    未应用维生素B6前，大多数脑电图为爆发-抑制图形，亦有报道为多棘波发放、局灶性或多灶性棘波、爆发性高波幅慢波发放，应用维生素B6后，患儿脑电图背景节律基本正常。部分患儿可见少许痫样发作波，部分患儿脑电图完全正常。

    3.2 CT和MRI

    头颅CT和MRI显示弥漫性皮质萎缩，尤其是前额区明显。其它损害如侧脑室周围软化形成囊腔、胼胝体发育不良及后部变薄、小脑萎缩、脑积水等亦可发生。但也有学者报告一家系2例吡哆醇依赖性癫痫（PDS）患儿，其长期随访CT及MRI未见明显异常。

    3.3 其他

    Jerry等报告了吡哆醇依赖性癫痫（PDS）的PET显示双侧皮质下结构，主要表现为壳核和丘脑等基底节区广泛性低代谢改变。体感诱发电位显示两侧皮质电位缺失。利用闪光刺激检查的视觉诱发电位显示，仅出现第一个正向电位，其它电位缺失。脑干听觉诱发电位显示两侧Ⅰ-Ⅲ波及Ⅰ-Ⅴ波潜伏期延长。Nunes等报告了吡哆醇依赖性癫痫（PDS）患儿骨代谢异常，表现为短肢、反复抽搐、骨X线检查示骨矿化程度减低，血碱性磷酸酶降低明显，但血钙、磷浓度正常。Maeda等报告了1例吡哆醇依赖性癫痫（PDS）患儿出现短暂性非酮症昏迷，伴血清及脑脊液的高甘氨酸血症。应用PLP治疗后，患儿血及脑脊液高甘氨酸逐渐恢复正常水平。随访该患儿出现痉挛性双侧瘫、躯干性共济失调及精神运动发育落后。

    4 吡哆醇依赖性癫痫（PDS）的分子生物学研究进展

    4.1 吡哆醇依赖性癫痫（PDS）的基因定位

    2000年Cormier-Daire等研究了4个有血缘关系的家系及一个无血缘关系家系的基因组，通过基因连锁分析证实了吡哆醇依赖性癫痫（PDS）的致病基因于5q31，作者同时研究了GAD基因GAD1（2q31）和GAD2（10p23），未发现明显异常，可以排除GAD基因突变与吡哆醇依赖性癫痫（PDS）之间的关系。2005年Bennet等通过6个非血缘关系的北美家族的家系基因组单倍型分析，发现吡哆醇依赖性癫痫（PDS）的遗传异质性，其中一个家族无5q31位点突变。在5个家系5q31区域基因分析中确立了21个基因，与吡哆醇依赖性癫痫（PDS）疾病相关的是11个可能的致病基因，但未发现明显的与吡哆醇依赖性癫痫（PDS）高度相关的选候基因。

    4.2 醛脱氢酶7家族成员A1基因突变的研究

    醛脱氢酶7家族成员A1（Aldehyde dehydrogenase 7 family member A1, ALDH7A1）基因定位于5q31区域，该基因编码L-Δ1-piperidine-6-carboxylate（P6C）脱氢酶，P6C脱氢酶活性减低可使P6C水平升高。在细胞内P6C可结合PLP，使PLP有效浓度降低，而不能发挥其生理功能或者直接使PLP无生理活性，导致吡哆醇依赖性癫痫（PDS）一系列临床症状。在体内P6C由哌啶酸（PA）通过哌啶酸氧化酶转化而来。故ALDH7A1基因突变患儿中PA水平可升高。测量血及脑脊液中PA水平有助于诊断吡哆醇依赖性癫痫（PDS），尤其是在吡哆醇依赖性癫痫（PDS）患者中，PA水平升高以脑脊液中为明显。Kanno等研究了5例吡哆醇依赖性癫痫（PDS）患儿家族的ALDH7A1基因，4例患儿有8种ALDH7A1突变，均为复合杂合形式，未发现突变热区。在未发现ALDH7A1基因突变的1例患者中，检测血清中的PA浓度正常。4例ALDH7A1突变的患儿中，有2例患儿PA明显升高，2例未测PA。该研究证实ALDH7A1基因的突变是导致吡哆醇依赖性癫痫（PDS）的发病基因之一。但仍有其它形式的致病基因决定吡哆醇依赖性癫痫（PDS）的发病。

    4.3 5'-磷酸吡哆胺（醇）氧化酶基因的突变研究

    在吡哆醇依赖性癫痫（PDS）患者中发现细胞内PLP浓度降低，细胞内PLP浓度正常对于维持细胞内的功能是重要的。PLP由5'-磷酸吡哆胺（醇）氧化酶（Pyridoxine-5'-phosphate oxidase, PNPO）作用于吡哆胺（醇）转化而来，PNPO的活性受PNPO基因的调节。Mills等筛查了5名被临床证实了的吡哆醇依赖性癫痫（PDS）患儿。该5名患儿临床应用吡哆醇治疗后痫样发作不能控制，应用PLP后则痫样发作完全被控制，说明该5名患儿是细胞内PLP合成缺陷所致发病。所有5例患儿均发现有PNPO基因突变致PNPO功能缺陷而发病。临床分析发现所有患儿均有早产、Apgar评分低、早期有酸中毒和HIE病史。其痫样发作均在出生后24 h内，其脑电图均为爆发抑制图形。在生化检查方面，由于PLP减低致芳香族L?氨基酸脱羧酶（AADC）活性减低及其依赖PLP的氨基酸代谢失常，出现尿及脑脊液中甘氨酸、苏氨酸、组氨酸升高及精氨酸降低。由于糖代谢异常，低血糖也可在患儿中出现。

    5 吡哆醇依赖性癫痫（PDS）的治疗

    在吡哆醇依赖性癫痫（PDS）患儿中，需长期服用吡哆醇或磷酸吡哆醛治疗。一旦吡哆醇依赖性癫痫（PDS）诊断成立，初次一般应用吡哆醇100 mg静脉应用，以后每天0.2～30 mg/kg口服吡哆醇维持治疗。Grillo等研究认为一些吡哆醇依赖性癫痫（PDS）患儿可应用低剂量吡哆醇亦能有效地控制吡哆醇依赖性癫痫（PDS）的痫样发作，其每天剂量为0.08～0.16 mg/kg。以最低剂量控制其发作可减缓长期大剂量吡哆醇应用所致的毒副作用，如初期静脉应用吡哆醇致患儿镇静及肌张力低下，长期服用致可逆性周围感觉神经元病，临床出现步态不稳及四肢麻木等症状。

    在吡哆醇依赖性癫痫（PDS）患儿中，由于PNPO基因突变致磷酸吡哆醛氧化酶功能降低，使吡哆胺（醇）不能转化成中枢神经细胞内的PLP，PLP缺乏而发生一系列痫样发作、精神发育迟缓等吡哆醇依赖性癫痫（PDS）的临床症状。应用PLP治疗较吡哆醇更有效。Kuo等研究发现，吡哆醇依赖性癫痫（PDS）患儿在临床中应用吡哆醇无效，而应用PLP后痫样发作停止，临床症状改善。Wang等研究了94例难治性癫痫患儿，应用PLP治疗可使部分患儿痫样发作完全控制，尤其是对部分临床表现为婴儿痉挛的患儿更有效。

    6 结语

    吡哆醇依赖性癫痫（PDS）是常染色体隐性遗传性疾病，其临床表现随患儿发病年龄不同而异，目前临床诊断因无敏感性的生化指标而变得困难。同时，无论是PNPO基因突变研究，还是ALDH7A1基因突变研究均不能完全解释吡哆醇依赖性癫痫（PDS）的临床表现，其分子生物学的研究仍有待进一步深入。