中枢性甲亢是由于垂体分泌过多的促甲状腺激素（TSH），导致甲状腺肿大和甲状腺激素增多，并出现甲状腺功能亢进的临床表现。甲状腺激素谱测定除T3、T4升高外，还有TSH不被抑制（TSH升高或正常）的特征性异常。

 

　　中枢性甲亢包括垂体促甲状腺激素（TSH）瘤和垂体选择性甲状腺激素抵抗综合征（PRTH）两类，以血清甲状腺激素升高伴TSH正常或升高为基本特征，病人均有典型的甲亢表现。TSH瘤的发病机理尚不明了，主要与Pit-1基因异常有关，患者血中TSH-α亚单位明显增高，治疗以手术为首选。PRTH主要缘于甲状腺激素受体β基因突变，多数患者TSH对TRH**有反应，本病以内科保守治疗为主，目前尚无理想的治疗方案。

 

　　一、垂体TSH瘤

 

　　（一）发病情况

 

　　首例垂体TSH瘤引起的甲亢由Jailer等于1960年报道。迄今为止，文献已记载300多例患者。在所报道的病例中，72%系单纯性TSH瘤，16%的肿瘤同时分泌生长激素（GH），11%分泌泌乳素（PRL），1%可分泌**。大部分肿瘤（90%左右）系大腺瘤（直径大于1cm），其中71%表现为蝶鞍上扩展或/和浸润至周围组织。接受过手术或放射治疗的患者出现大腺瘤（91%）和鞍上扩展或浸润（78%）的发病率明显高于未经治疗的病人（66%和55%）。

 

　　（二）病因与发病机理

 

　　TSH瘤的特征性表现是：（1）垂体TSH细胞过度增生。（2）垂体分泌TSH具有自主性。迄今为止，引起垂体TSH瘤的确切机理尚未明了。

 

　　**TSH细胞的激素有促甲状腺激素释放激素（TRH）和由自分泌或旁分泌产生的生长因子。前者通过Gs蛋白介导的信号转导途径，促进磷酸肌醇（IP3）和胞浆钙浓度，由此发挥其生物学作用。生长因子则通过激酶途径和细胞内信使如ras 级联反应，激活myc、mub和fos等核转录因子，发挥其相关效应。TSH细胞的抑制因子是甲状腺激素、多巴胺和生长抑素。

 

　　根据上述理论，推测TSH瘤的发生要么缘于**因子途径基因的激活突变，要么因为抑制因子途径基因的失活突变。然而，迄今的研究还没有发现TSH瘤患者TRH受体、多巴胺受体、生长抑素受体、II型5'-脱碘酶、Gs和ras路径、c-myc、c-myb、c-fos和53p蛋白等候选基因的任何缺陷。

 

　　目前唯一发现有明显异常的是Pit-1基因，有人报道，13/14的TSH瘤出现Pit-1基因编码区域异常和Pit-1 mRNA 过度表达。另一个有意义的发现是，TSH瘤表达纤维母细胞生长因子（bFGF）或IL-6增加。

 

　　TSH瘤象其他垂体瘤一样，来源于单个转化细胞的克隆增殖。但是，有关转化细胞的来源问题目前尚有争议。由于72%的病例系单纯TSH瘤，说明主要起源于分化的TSH细胞。但28%的TSH瘤同时分泌其他激素，提示Pit-1依赖的干细胞可能在TSH瘤的发生中起重要作用。部分TSH瘤丧失了分泌TSH b亚单位的能力，可能与Pit-1缺陷有关。Pit-1蛋白为编码TSH b的基因转录所必须，但对编码a亚单位的基因并不重要。不过，其具体机理有待进一步探讨。

 

　　（三）临床表现

 

　　1、TSH过高引起的临床表现

 

　　病人出现典型的甲亢症状，甲状腺肿大，甚至形成甲状腺结节。大量分泌TSH或分泌高活性TSH的肿瘤尤然。由于患者病程较长，甲亢表现可以并不十分明显。

 

　　极少数患者有原因不明的双侧突眼。单侧突眼者多是肿瘤浸润的结果。但未见局限性粘液性水肿和指端粗厚的报道。

 

　　2、其他激素升高的表现

 

　　合并GH分泌时，病人出现甲亢和指端肥大症等表现，一般以后者为明显。对于有PRL共同分泌的患者，女性出现闭经和泌乳，男性有性功能减退。此时，甲亢的表现往往并不明显，患者的首发表现往往是肢端肥大或闭经、泌乳等。单纯TSH瘤的患者，1/3出现月经紊乱。

 

　　3、肿瘤浸润或压迫表现

 

　　20%的病人有头疼，大约40%的患者出现视野缺损。少部分患者有垂体-性腺轴的功能失调，表现为月经不规则、闭经、青春期发育延迟。极少数病人有低**特性腺功能减退。然而，迄今尚无垂体-肾上腺轴功能异常的报道。

 

　　4、其它疾病的表现

 

　　值得注意的是，少部分TSH瘤的患者可以同时合并甲状腺激素抵抗综合征，这点需要临床医生高度重视，并对患者的家属进行筛查。

 

　　另外，有人报道一个1型多发性内分泌腺瘤综合征（MEN）的家族，其中5人患有TSH瘤。因此，TSH瘤患者需要检查是否具有其它部位的肿瘤。

 

　　（四）辅助检查

 

　　1、甲状腺激素测定：几乎所有病人均有FT3、FT4升高。

 

　　2、TSH：正常或升高。

 

　　3、TSH a亚单位和a/TSH摩尔比：TSH a亚单位明显升高。TSHa（ng/mL）/TSH（mU/mL）摩尔比>1。

 

　　4、TRH兴奋试验：与甲状腺抵抗综合征的患者不同，大多数TSH的病人表现为TSH对TRH**无反应性。

 

　　5、垂体影像学检查：CT、磁共振或octreotide扫描可显示肿瘤占位征象。

 

　　6、其他激素测定：部分患者伴有GH或/和PRL升高。

 

　　7、外周组织甲亢的依据：性激素结合蛋白（SHBG）等生化指标多升高，胆固醇或甘油三酯可降低。

 

　　（五）诊断与鉴别诊断

 

　　TSH瘤应根据病史、临床表现和实验室检查综合判断，其中，甲状腺激素谱、血清TSH含量以及影象学检查对确诊起决定性作用。对所有甲状腺激素升高而TSH正常或升高的病例均应高度怀疑本病。测定FT3、FT4基本可排除某些先天性疾病如甲状腺激素结合蛋白异常等。临床上应注意排除T3和/或T4抗体阳性对检测结果的干扰。此时患者甲状腺功能虽然正常，但血清甲状腺激素却因受抗体的干扰出现假性升高，采用单抗体法则呈现假性降低，但TSH正常。

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