BTK抑制剂——伊布替尼
2021-08-28 03:00
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来源：医学用药参考
作者：医****考
责任编辑：医学用药参考
[导读] 伊布替尼作为全球第一个BTK抑制剂(BTKI)，通过抑制肿瘤细胞复制和转移所需的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的活性发挥抗癌作用，给B细胞恶性肿瘤(BCM)的治疗带来了新的思路。
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是非受体酪氨酸激酶Tec家族的一员，也是B细胞受体(BCR)信号通路中的关键蛋白分子，参与B细胞的增殖、运输、趋化和黏附，在恶性肿瘤中广泛表达。
抑制其活性可产生明显的抗肿瘤效应。伊布替尼作为全球第一个BTK抑制剂(BTKI)，通过抑制肿瘤细胞复制和转移所需的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的活性发挥抗癌作用，给B细胞恶性肿瘤(BCM)带来了新的思路。化学名称：1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮伊布替尼可与BTK的ATP结合结构域的活性位点上的半胱氨酸残基(Cys481)共价结合形成共价键，从而抑制激酶活性，阻断B细胞受体信号传导，从而减少B细胞生长、增殖、存活、黏附和迁移。同时伊布替尼还可通过减少分泌细胞趋化因子及促炎细胞因子，下调抗凋亡蛋白bcl-2家族的表达水平，抑制肿瘤细胞的生长、黏附、侵袭和迁移，并促进其凋亡，从而起到良好的抗肿瘤作用。在B细胞恶性肿瘤患者中，伊布替尼在840mg(最高批准剂量的1.5倍)剂量范围内，暴露量随剂量增加而增加。不与CYP3A抑制剂合用时，伊布替尼420mg或560mg每日一次给药可在1周后达到稳态浓度。健康受试者空腹服用伊布替尼的绝对生物利用度为2.9%。伊布替尼口服给药的吸收中位Tmax是1-2小时。在体外与人血浆蛋白的可逆结合率为97.3%，在50-1000ng/mL范围内没有浓度依赖性。伊布替尼的药物半衰期为4-6h，主要通过CYP3A4代谢成多种代谢产物，小部分通过CYP2D6代谢，与强效或中效CYP3A抑制剂联合给药可能增加伊布替尼的血浆浓度，需调整伊布替尼用药剂量。而伊布替尼与强效CYP3A诱导剂联合给药则可能降低伊布替尼血药浓度，因此应避免与强效CYP3A诱导剂联用。与整夜禁食后服用伊布替尼相比，与高脂高热量膳食(800卡路里至1，000卡路里，50%的膳食总热量来自脂肪)同服后伊布替尼的Cmax增加2-4倍，AUC增加约2倍。轻度和中度肾损伤(肌酐清除率[CLcr]＞25mL/min)对伊布替尼暴露量没有影响。与肝功能正常受试者相比，轻度肝损伤受试者(Child-PughA级)的伊布替尼AUC升高2.7倍，Cmax增加5.2倍；中度肝损伤受试者(Child-PughB级)AUC升高8.2倍，Cmax增加8.8倍；而重度肝损伤受试者(Child-PughC级)升高9.8倍，Cmax增加7倍。(一)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)中国指南淋巴瘤诊疗规范(2018年版)建议，对于无del(17p)/p53基因突变，年龄＜65岁患者(无论有无合并疾病)或≥65岁患者(无严重合并疾病患者)，推荐伊布替尼作为一线治疗方案之一；高龄、体弱、伴严重合并疾病，不能耐受嘌呤类药物治疗的患者，优先选择伊布替尼。伴del(17p)基因突变及复发难治患者的治疗均优先推荐伊布替尼。2019年第4版NCCN指南中，伊布替尼已成为初治CLL/SLL患者的唯一优选方案，同时对于复发难治CLL/SLL患者，伊布替尼亦是优先推荐的治疗方案之一，且多为Ⅰ类推荐。伊布替尼治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识(2019年版)建议，对于CLL/SLL初治患者，出现治疗指征时首选伊布替尼治疗。对于复发难治患者，首次复发时推荐尽早使用伊布替尼，以期获得更佳的无进展生存(PFS)时间和总生存(OS)时间。套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版)中指出，对于复发患者尚无统一的治疗推荐，需综合考虑选择与之前治疗方案非交叉耐药的方案，条件允许的情况下可考虑新药联合化疗。复发难治MCL的新药选择包括伊布替尼、硼替佐米、来那度胺和西罗莫司，其中伊布替尼的总反应率(ORR)和完全缓解(CR)率最高，中位缓解持续时间(DOR)、中位无进展时间(PFE)和总生存(OS)时间最长。国内最新专家共识推荐，对于初治患者，伊布替尼推荐用于常规化疗无法耐受者的一线选择，对于一线治疗仅达部分缓解者也可考虑采用以提高疗效；对于复发难治患者，越早用药生存获益越多，首次复发的MCL患者推荐尽早换用伊布替尼，以达到更快的缓解和更久的生存。一项伊布替尼单药治疗63例既往经治的有症状WM患者的关键性临床Ⅱ期研究结果显示，ORR为90.5%，主要缓解率为73%，2年PFE率为69.1%，OE率为95.2%。伊布替尼单药在复发难治性WM患者中可获得91%的治疗反应，73%患者达主要治疗反应，2年无进展生存(PFS)和OS率分别为69%和95%。因此对于初治患者，推荐一线用于出现治疗指征者，尤其是不适合接受化学免疫治疗者；推荐对于复发难治患者，首次复发者优先推荐使用伊布替尼，尤其是既往利妥昔单抗方案治疗后1年内复发或治疗无效者。1.伊布替尼可能会增加接受抗血小板或抗凝血治疗患者的出血风险，应监测患者的出血体征。华法林或其他维生素K拮抗剂不应与伊布替尼联合使用。尽量避免服用非甾体类抗炎药、鱼油及维生素E制剂。2.对于需要进行手术治疗的患者，根据手术类型和出血风险，应在小型手术前后3d和大型手术前后7d内停用伊布替尼，而后方可考虑重新开始服用伊布替尼。3.使用伊布替尼治疗时可能发生致死性和非致死性感染(包括脓毒症、细菌、病 毒和真菌感染)。对于机会性感染风险增加的患者，应考虑根据标准治疗进行预 防。若感染指征明确，需评估患者的发热和感染情况并予以适当的治疗。4.推荐晚上服用伊布替尼以预防胃肠道不良反应，对于发生持续性腹泻的患者，可使用洛哌丁胺等抗动力药治疗，待腹泻症状控制后可恢复伊布替尼治疗。5.伊布替尼主要通过细胞色素P4503A4(CYP3A4)酶代谢，与强效或中效CYP3A抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、奈非那韦、利托那韦、克拉霉素等)联合给药可能增加伊布替尼的血浆浓度，增加药物相关毒性的风险。[1]淋巴瘤诊疗规范(2018年版)[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2019,5(4):50-71.[2]中国临床肿瘤学会(CSCO)抗白血病联盟,中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟.伊布替尼治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识(2019年版)[J].白血病·淋巴瘤,2019,28(8):449-456.[3]中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组,中国抗淋巴瘤联盟.套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版)[J].中华血液学杂志,2016,37(9):735-741.[4]娄安琦,余俊先,程子昭,等.布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂与难治性套细胞淋巴瘤[J].中国临床药理学与治疗学,2021,26(6):680-686.[5]中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组,中国抗淋巴瘤联盟.淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)[J].中华血液学杂志,2016,37(9):729-734.[6]伊布替尼胶囊说明书.2020年版.西安杨森制药有限公司.
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